Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie mit TV5M01 für strahlungsinduzierte Mukositis bei Kopf- und Halskrebspatienten. (TEMOR)

Diese randomisierte Phase 2-kontrollierte Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von TV5M01, einer neuartigen Formulierung, die grünen Teeextrakt (5%) und Morphin (0,1%) zur Behandlung von strahlungsbedingter oraler Schleimhaut bei Patienten mit Kopf- und Nackenkrebs kombiniert.

Hintergrund und Gründe: Strahlungsinduzierte Mukositis betreffen praktisch 100% der Patienten, die eine Strahlentherapie für Kopf- und Halskrebs erhalten. Trotz seiner Prävalenz fehlen derzeit Behandlungsoptionen robuste klinische Beweise. Mukositis verursacht nicht nur erhebliche Schmerzen und reduziert die Lebensqualität, sondern führt auch häufig zu Behandlungsunterbrechungen, was möglicherweise die onkologischen Ergebnisse beeinträchtigt.

Die wissenschaftliche Grundlage für diese Intervention beruht auf unserem Verständnis der Pathophysiologie von Strahlenverletzungen. Strahlungsschäden beinhalten direkte zelluläre Verletzungen und eine Kaskade von Entzündungsreaktionen, die umgebende Gewebe betreffen (die "Zuschauereffekt"). Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), die Hauptkomponente des Grünen Teeextrakts, hat antioxidative, entzündungshemmende und gewebeschützende Eigenschaften in präklinischen Modellen und frühen klinischen Studien nachgewiesen. Eine Phase -1 -Studie von Zhu et al. (2020) stellten die Sicherheits- und maximal tolerierte Dosis von EGCG-Mundwasser bei strahlungsbedingten Mukositis-Patienten fest.

Gleichzeitig nutzt topische Morphin periphere Opioidrezeptoren, die in entzündeten Geweben hochreguliert sind, was eine lokalisierte Analgesie ohne signifikante systemische Absorption liefert. Frühere Studien von Cerchietti et al. (2002) und Sarvizadeh et al. (2015) haben vielversprechende Ergebnisse mit topischem Morphin zur Schmerzlinderung der Mukositis gezeigt.

Durch die Kombination dieser Wirkstoffe zielt TV5M01 darauf ab, sowohl die zugrunde liegende Pathophysiologie als auch die symptomatischen Schmerzen der Mukositis gleichzeitig anzugehen.

Studiendesign: Dies ist eine einzelne, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie mit parallelem Gruppendesign. Vierzig Teilnehmer mit Plattenepithelkarzinom im Stadium III-IV, die während der Strahlentherapie die Mukositis der Grad 1+ entwickeln, werden eingeschrieben und randomisiert 1: 1, um entweder zu erhalten:

Intervention: TV5M01 (5% Grüner Teeextrakt und 0,1% Morphin) GE Active Control: Dreifachmischung (0,19% Lidocain, 0,29% Nystatin, 5,50% Hydroxide) Beide Präparate werden als 10-ml-Mundwanderung in 8-stündigen Intervallen von Mukocositis Diagnose-Diagnose bis zur Auflösung von 10 ml verabreicht.

Randomisierung und Blenden: Die Studie verwendet eine kovariate-adaptive Randomisierung unter Verwendung der Minimierung, um wichtige prognostische Faktoren auszugleichen: Geschlecht, Alter ≥ 50 Jahre, histopathologischer Grad, Tumorort (Mundhöhle, Larynx). Diese Methode wurde nach Simulationsstudien unter Verwendung historischer Patientendaten ausgewählt, die im Vergleich zu herkömmlichen geschichteten Ansätzen ein überlegenes Gleichgewicht zeigten.

Beide Vorbereitungen werden im Erscheinungsbild ähnlich sein und in identischen Behältern verteilt, um die Verblendung von Teilnehmern, Ermittlern und Ergebnisbewertern zu erhalten.

Ergebnisse und Bewertungen: Primäre Sicherheitsergebnisse:

Inzidenz oberflächlicher Bakterien- und Pilzinfektionen unerwünschte Ereignisse und Laboranomalien pro CTCAE v3.0

Hauptwirksamkeitsergebnisse:

Dauer (Tage) der WHO Grad 3-4 orale Mukositis Anzahl der Tage mit starken Schmerzen (EVA> 5) Wöchentliche Mukositis Schweregrad unter Verwendung der oralen Mukositis wöchentlichen Fragebogen-Head- und Neckkrebs (OMWQ-HN)

Sekundäre Ergebnisse:

Lebensqualität gemessen durch tägliche EQ-5D-Werte für parenterale Opioid-Analgetika (Morphinäquivalente)

Bewertungen werden durchgeführt:

Bei Studienbeginn (Mukositis -Diagnose) täglich für die Mukositis -Grad- und Schmerzschwere wöchentlich für eine umfassende Bewertung, einschließlich Mundhöhlenfotografie, Lebensqualität und Labortests, 30 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie die endgültige Bewertung

Überwachungs- und Zwischenanalysen: Ein unabhängiger Sicherheitsüberwachungsausschuss wird den Versuch überwachen. Zwei formale Zwischenanalysen sind geplant:

Erste Zwischenanalyse: Nachdem 10 Teilnehmer die Follow-up-zweite Zwischenanalyse abgeschlossen haben: Nach 19 Teilnehmern werden die Zwischenanalysen ein sequentielles Gruppendesign mit asymmetrischen Stoppgrenzen für Wirksamkeit und Sinnlosigkeit verwenden. O'Brien-Fleming-Grenzen werden mit nicht bindenden Sinnlosigkeitsgrenzen eingesetzt.

Rechtfertigung der Stichprobengröße: Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf Daten von Cerchietti et al. (2002), die einen mittleren Unterschied von 3,51 Tagen mit starken Schmerzen zwischen topischen Morphin- und Kontrollgruppen zeigten, mit Standardabweichungen von 1,79 bzw. 2,65 Tagen. Unter Verwendung eines zweiseitigen Alpha von 0,05 und 80% Leistung sind 30 bewertbare Teilnehmer erforderlich. In Bezug auf eine erwartete Abbrecherquote von 25%werden wir 40 Teilnehmer (20 pro Arm) einschreiben.

Statistische Analyse: Die primäre Sicherheitsanalyse vergleichen die Infektionsraten und unerwünschte Ereignisse zwischen den Gruppen mit dem genauen Test von Fisher. Für die Wirksamkeitsergebnisse werden aufgrund der erwarteten nicht normalen Verteilung der Dauerdaten nicht parametrische Methoden angewendet. Der Mann-Whitney-U-Test wird die mittleren Tage mit der Mukositis 3-4-Mukositis und Tagen mit starken Schmerzen zwischen den Gruppen vergleichen. Für Sensitivitätsanalysen werden Permutationsbasis genaue Tests durchgeführt.

Die Fläche unter der Kurve für wöchentliche OMWQ-HN-Ergebnisse und die täglichen EQ-5D-Werte werden für jeden Teilnehmer berechnet und zwischen den Gruppen mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen.

Alle Analysen werden nach dem Prinzip der Absicht zu Treat durchgeführt, wobei Sensitivitätsanalysen auf der pro Protokollpopulation analysiert werden.

Pharmakologische Überlegungen: Die Formulierung von TV5M01 wurde im Labor für das Design und die Formulierung chemischer Produkte und Derivate an Universidad ICESI, Cali, entwickelt. Stabilitätstests über 45 Tage bei 40 ° C zeigten einen stabilen pH-Wert von ungefähr 4,6, durchschnittlich 67 ms/cm, Viskosität von 23-24 Centipoise und negative mikrobiologische Tests.

Die Dosierungsauswahl basiert auf beiden Komponenten:

Die EGCG -Konzentration entspricht 1760 Mikromolen/l, die aus der Phase -1 -Studie von Zhu et al. (2020), bei denen 2200 Mikromole/L als maximal tolerierte Dosismorphinkonzentration (0,1%) niedriger sind als zuvor getestet sind

Das Sicherheitsprofil wird voraussichtlich günstig sein:

Die minimale systemische Absorption von topischem Morphin (Bioverfügbarkeit von Bioverfügbarkeit <9% sogar bei höheren Konzentrationen) Die gut etablierte Sicherheit von grünen Teeextrakten in Nahrungsergänzungsmitteln Beide aktive Komponenten wurden in dieser ethischen Überlegungen dieser Patientenpopulation separat getestet: Die Verwendung einer aktiven Kontrolle anstelle von Placebo wird angesichts der schmerzhaften Natur des Bedingungen ethisch gerechtfertigt. Die dreifache Mischung stellt die aktuelle Standardversorgung bei Fundación Valle del Lili dar und ermöglicht die direkte Übersetzung von Ergebnissen in die klinische Praxis, falls positiv.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki, den GUTILIENLICHEN PRAXISINISCHEN ICH und den örtlichen behördlichen Anforderungen durchgeführt. Das Protokoll hat vom Institutional Review Board/Ethics Committee genehmigt. Alle Teilnehmer geben vor der Einschreibung eine schriftliche Einverständniserklärung ein.

Potenzielle Implikationen: Wenn er erfolgreich ist, könnte diese Studie TV5M01 als evidenzbasierte Behandlungsoption für Strahlen induzierte Mukositis einrichten. Durch die potenzielle Reduzierung der Dauer und Schwere der Mukositis kann diese Intervention:

Verbesserung der Einhaltung geplanter Strahlentherapie -Regime verringern die Notwendigkeit systemischer Opioidanalgetika. Verbessert die Lebensqualität während der Krebsbehandlung potenziell die onkologischen Ergebnisse durch Erleichterung des Abschlusses der geplanten Therapie Die Kombination von Komponenten, die sowohl pathophysiologische Mechanismen als auch symptomatische Erleichterung abzielen, stellt einen innovativen Ansatz für dieses herausfordernde klinische Problem dar.