Bezpieczeństwo bezpieczeństwa i skuteczności TV5M01 w przypadku zapalenia błony śluzowej wywołanej promieniowaniem u pacjentów z rakiem głowy i szyi. (TEMOR)

To randomizowane badanie fazy 2 bada bezpieczeństwo i skuteczność TV5M01, nowego preparatu łączącego ekstrakt z zielonej herbaty (5%) i morfiny (0,1%), w leczeniu wywołanego promieniowaniem zapalenia błony śluzowej doustnej u pacjentów z rakiem głowy i szyi.

Tło i uzasadnienie: wywołane promieniowaniem zapalenie błony śluzowej czasu dotyka praktycznie 100% pacjentów otrzymujących radioterapię w przypadku raka głowy i szyi. Pomimo jego rozpowszechnienia obecne opcje leczenia brakuje solidnych dowodów klinicznych. Zapalenie błony śluzowej nie tylko powoduje znaczący ból i zmniejsza jakość życia, ale często prowadzi do przerw w leczeniu, potencjalnie zagrażając wyników onkologicznych.

Podstawa naukową tej interwencji wynika z naszego zrozumienia patofizjologii uszkodzeń promieniowania. Uszkodzenie promieniowania obejmuje bezpośrednie uszkodzenie komórkowe i kaskadę odpowiedzi zapalnych wpływających na otaczające tkanki („efekt posterunku”). Epigallokatechina-3-GaLate (EGCG), główny składnik ekstraktu z zielonej herbaty, wykazał właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i chroniące tkankę w modelach przedklinicznych i wczesnych badaniach klinicznych. Badanie fazy 1 przeprowadzone przez Zhu i in. (2020) ustalili bezpieczeństwo i maksymalną tolerowaną dawkę płukania jamy ustnej EGCG u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej wywołanej promieniowaniem.

Jednocześnie miejscowe morfina wykorzystują obwodowe receptory opioidowe, które są regulowane w górę w zapalnych tkankach, zapewniając zlokalizowaną analgezję bez znaczącej wchłaniania ogólnoustrojowego. Poprzednie badania Cerchietti i in. (2002) i Sarvizadeh i in. (2015) wykazali obiecujące wyniki z miejscowym morfiną w celu złagodzenia bólu zapalenia błony śluzowej.

Łącząc te środki, TV5M01 ma na celu jednoczesne rozwiązanie zarówno leżącej u podstaw patofizjologii, jak i objawowego bólu zapalenia błony śluzowej.

Projekt badania: Jest to jednoskutowa, podwójnie ślepa, randomizowana kontrolowana próba z równoległym projektem grupy. Czterdziestu uczestników z rakiem płaskonabłonkowym i IV w stadium II-IV, którzy rozwijają zapalenie błony śluzowej stopnia 1+ podczas radioterapii, zostanie włączony i losowo 1: 1, aby otrzymać:

Interwencja: TV5M01 (5% ekstraktu zielonego herbaty i 0,1% morfiny) Kontrola aktywna żel: Potrójna mieszanina (0,19% lidokainy, 0,29% nystatyny, 5,50% wodorotlenków) Oba preparaty będą podawane jako 10 ml płukania jamy ustnej trzy razy dziennie dziennie na 8-godzinne odstępy od zapalenia micosmisji do rozdzielczości.

Randomizacja i zaślepienie: Badanie wykorzystuje zależną od zmiennej losową randomizację przy użyciu minimalizacji w celu zrównoważenia kluczowych czynników prognostycznych: płci, wieku ≥50 lat, oceny histopatologicznej, lokalizacji guza (jama doustna, krtani). Metodę tę wybrano po badaniach symulacyjnych z wykorzystaniem historycznych danych pacjenta, które wykazały lepszą równowagę w porównaniu z tradycyjnymi podejściami stratyfikowanymi.

Oba przygotowania będą miały podobne w wyglądzie i wydawane w identycznych pojemnikach w celu utrzymania oślepiania uczestników, badaczy i asesorów wyników.

Wyniki i oceny: Podstawowe wyniki bezpieczeństwa:

Częstość występowania powierzchownych zakażeń bakteryjnych i grzybiczych zdarzenia niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne na CTCAE v3.0

Główne wyniki skuteczności:

Czas trwania (dni) stopnia 3-4 zapalenia błony śluzowej śluzu jamy ustnej liczba dni z silnym bólem (EVA> 5) Cotygodniowe nasilenie zapalenia błony śluzowej śluzowej przy użyciu zapalenia błony śluzowej śluzu jamy ustnej cotygodniowego kwestionariusza i raka szyi (OMWQ-HN)

Wtórne wyniki:

Jakość życia mierzona codziennymi wynikami EQ-5D Wymagania przeciwbólowe opioidowe opioidowe (równoważniki morfiny)

Oceny zostaną przeprowadzone:

Na początku (diagnoza zapalenia błony śluzowej) codziennie w przypadku zapalenia błony śluzowej i nasilenia bólu co tydzień w celu kompleksowej oceny, w tym fotografii jamy ustnej, miar jakości życia i testów laboratoryjnych Ocena końcowa 30 dni po zakończeniu radioterapii

Monitorowanie i analizy tymczasowe: Niezależny Komitet Monitorowania bezpieczeństwa będzie nadzorować badanie. Planowane są dwie formalne analizy tymczasowe:

Pierwsza analiza tymczasowa: po zakończeniu 10 uczestników drugą analizę tymczasową: Po zakończeniu 19 uczestników analizy tymczasowe wykorzystają grupowy sekwencyjny projekt z asymetrycznymi granicami zatrzymania zarówno skuteczności, jak i daremności. Granice typu O'Brien-Fleming zostaną wykorzystane z niewiążącymi granicami daremności.

Uzasadnienie wielkości próbki: Obliczenie wielkości próby oparte jest na danych z Cerchietti i in. (2002), który wykazał średnią różnicę 3,51 dni z silnym bólem między miejscowymi morfiną i grupami kontrolnymi, przy odchyleniach standardowych odpowiednio 1,79 i 2,65 dni. Korzystając z dwustronnej alfa o mocy 0,05 i 80%, wymaga 30 ocenianych uczestników. Uwzględniając oczekiwany wskaźnik rezygnacji na poziomie 25%, zapisamy 40 uczestników (20 na ramię).

Analiza statystyczna: Podstawowa analiza bezpieczeństwa porównuje wskaźniki infekcji i zdarzenia niepożądane między grupami przy użyciu dokładnego testu Fishera. W przypadku wyników skuteczności, ze względu na przewidywany nienormalny rozkład danych czasowych, zastosowane zostaną metody nieparametryczne. Test U Manna-Whitneya porównuje medianę dni z zapaleniem błony śluzowej stopnia 3-4 i dni z silnym bólem między grupami. W przypadku analiz wrażliwości przeprowadzone zostaną dokładne testy oparte na permutacji.

Obszar pod krzywą cotygodniowych wyników OMWQ-HN i codziennych wyników EQ-5D zostanie obliczone dla każdego uczestnika i porównane między grupami za pomocą testu U Manna-Whitneya.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, z analizami wrażliwości na populację per-protokol.

Rozważania farmakologiczne: sformułowanie TV5M01 opracowano w laboratorium projektowania i sformułowania produktów chemicznych i pochodnych w Universidad icesi, Cali. Testy stabilności przeprowadzone w ciągu 45 dni w 40 ° C wykazały stabilne pH około 4,6, przewodność średnio 67 ms/cm, lepkość 23-24 stężenia i ujemne badanie mikrobiologiczne.

Wybór dawkowania opiera się na obu komponentach:

Stężenie EGCG odpowiada 1760 mikromole/L, uzyskanym z badania fazy 1 przez Zhu i in. (2020), który ustalił 2200 mikromole/l jako maksymalne tolerowane stężenie morfiny (0,1%) jest niższe niż wcześniej badane (2% w Sarvizadeh i in.), Odzwierciedlająca jego rolę w tym połączonym preparatie i minimalizowanie potencjalnego lokalnego działania niepożądanego działania niepożądanego

Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa będzie korzystny:

Minimalne ogólnoustrojowe wchłanianie miejscowego morfiny (biodostępność <9% nawet przy wyższych stężeniach) dobrze ustalone bezpieczeństwo ekstraktów zielonej herbaty w suplementach dietetycznych Oba aktywne składniki zostały osobno przetestowane w tej populacji pacjenta rozważania etyczne: stosowanie aktywnej kontroli, a nie placebo jest etycznie uzasadnione, biorąc pod uwagę bolesną naturę stanu. Potrójna mieszanina reprezentuje obecną standardową opiekę w Fundación Valle del Lili, umożliwiając bezpośrednie przełożenie wyników na praktykę kliniczną, jeśli jest dodatnia.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z deklaracją Helsinek, ICH Good Clinical Practice Wytyczne i lokalne wymagania regulacyjne. Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję ds. Przeglądu/Komitet ds. Etyki. Wszyscy uczestnicy wygłoszą pisemną świadomą zgodę przed rejestracją.

Potencjalne implikacje: Jeśli się powiedzie, to badanie może ustalić TV5M01 jako opcję leczenia opartą na dowodach w wywołanym promieniowaniem zapalenia błony śluzowej. Dzięki potencjalnie skróceniu czasu trwania i nasilenia zapalenia błony śluzowej, ta interwencja może:

Poprawić przestrzeganie planowanych schematów radioterapii zmniejszają potrzebę ogólnoustrojowych opioidowych środków przeciwbólowych zwiększają jakość życia podczas leczenia raka potencjalnie poprawia wyników onkologicznych poprzez ułatwianie ukończenia problemu klinicznego.