Sikkerhets- og effektivitetsforsøk av TV5M01 for stråleindusert slimhinne hos pasienter med kreft og nakkekreft. (TEMOR)

Denne fasen 2 randomiserte kontrollerte studien undersøker sikkerheten og effekten av TV5M01, en ny formulering som kombinerer grønn teekstrakt (5%) og morfin (0,1%), for behandling av strålingsindusert oral slimhinne hos pasienter med hode- og nakkekreft.

Bakgrunn og begrunnelse: Stråleindusert mucositis påvirker praktisk talt 100% av pasientene som får strålebehandling for kreft i hode og nakke. Til tross for utbredelsen, mangler nåværende behandlingsalternativer robuste kliniske bevis. Mukositt forårsaker ikke bare betydelig smerte og reduserer livskvaliteten, men fører ofte til behandlingsavbrudd, og potensielt går ut over onkologiske utfall.

Det vitenskapelige grunnlaget for denne intervensjonen stammer fra vår forståelse av patofysiologi for stråleskade. Stråleskader innebærer direkte cellulær skade og en kaskade av inflammatoriske responser som påvirker omgivende vev ("tilskuer -effekten"). Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), den viktigste komponenten i grønn teekstrakt, har vist antioksidant, antiinflammatoriske og vevsbeskyttende egenskaper i prekliniske modeller og tidlige kliniske studier. En fase 1 -studie av Zhu et al. (2020) etablerte sikkerheten og maksimal tolerert dose av EGCG munnvann hos stråleinduserte slimhinnepasienter.

Samtidig utnytter aktuell morfin perifere opioidreseptorer som er oppregulert i betente vev, noe som gir lokalisert analgesi uten betydelig systemisk absorpsjon. Tidligere studier av Cerchietti et al. (2002) og Sarvizadeh et al. (2015) har vist lovende resultater med aktuell morfin for mucositis smertelindring.

Ved å kombinere disse midlene har TV5M01 som mål å adressere både den underliggende patofysiologien og symptomatisk smerte ved slimhinne.

Studiedesign: Dette er en enkeltsenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie med parallell gruppedesign. Førti deltakere med trinn III-IV hode og nakke plateepitelkarsinom som utvikler grad 1+ slimhinne under strålebehandling vil bli registrert og randomisert 1: 1 for å motta enten:

Intervensjon: TV5M01 (5% grønn teekstrakt og 0,1% morfin) gel aktiv kontroll: trippelblanding (0,19% lidokain, 0,29% nystatin, 5,50% hydroksider) Begge preparater vil bli administrert som 10 ml tre ganger daglig ved 8-timers intervaller fra mucositis diagnose.

Randomisering og blending: Studien benytter en samvariat-adaptiv randomisering ved bruk av minimering for å balansere viktige prognostiske faktorer: kjønn, alder ≥50 år, histopatologisk karakter, tumorplassering (munnhulen, strupehodet). Denne metoden ble valgt etter simuleringsstudier ved bruk av historiske pasientdata som demonstrerte overlegen balanse sammenlignet med tradisjonelle stratifiserte tilnærminger.

Begge forberedelsene vil være like i utseende og dispensert i identiske containere for å opprettholde blending av deltakere, etterforskere og utfallsvurderere.

Utfall og vurderinger: Primære sikkerhetsresultater:

Forekomst av overfladiske bakterie- og soppinfeksjoner Bivirkninger og laboratorieavvik per CTCAE V3.0

Primære effektutfall:

Varighet (dager) av WHO Grad 3-4 Oral slimhinne Antall dager med sterke smerter (EVA> 5) Ukentlig slimhinne-alvorlighetsgrad ved bruk av oral slimhinne ukentlig spørreskjemahode og nakkekreft (OMWQ-HN)

Sekundære utfall:

Livskvalitet målt ved daglige EQ-5D scorer parenterale opioid smertestillende krav (morfinekvivalenter)

Vurderinger vil bli utført:

Ved baseline (Mucositis Diagnosis) daglig for slimhinnen og smerter i smerter ukentlig for omfattende vurdering, inkludert fotografering av munnhulen, livskvalitetstiltak og laboratorietester endelig vurdering 30 dager etter fullført strålebehandling

Overvåknings- og midlertidige analyser: En uavhengig sikkerhetsovervåkningsutvalg vil føre tilsyn med rettssaken. To formelle mellom analyser er planlagt:

Første interimsanalyse: Etter 10 deltakere vil fullstendig oppfølging av andre midlertidige analyser: Etter 19 deltakere vil fullstendig oppfølging av interimsanalysene bruke en gruppesekvensiell design med asymmetrisk stoppgrenser for både effekt og nytteløshet. O'Brien-Fleming-type grenser vil bli ansatt med uforpliktende futilitetsgrenser.

Begrunnelse av prøvestørrelse: Begrunnelse av prøvestørrelse er basert på data fra Cerchietti et al. (2002), som viste en gjennomsnittlig forskjell på 3,51 dager med sterke smerter mellom aktuell morfin og kontrollgrupper, med standardavvik på henholdsvis 1,79 og 2,65 dager. Ved å bruke en tosidig alfa på 0,05 og 80% kraft, er det nødvendig med 30 evaluerbare deltakere. Regner for en forventet frafall på 25%, vil vi registrere 40 deltakere (20 per ARM).

Statistisk analyse: Den primære sikkerhetsanalysen vil sammenligne infeksjonshastigheter og bivirkninger mellom grupper som bruker Fishers eksakte test. For effektivitetsresultater, på grunn av forventet ikke-normal fordeling av varighetsdata, vil ikke-parametriske metoder bli brukt. Mann-Whitney U-testen vil sammenligne median dager med 3-4 slimhinne og dager med sterke smerter mellom gruppene. For følsomhetsanalyser vil permutasjonsbaserte eksakte tester bli utført.

Området under kurven for ukentlige OMWQ-HN-score og daglige EQ-5D-score vil bli beregnet for hver deltaker og sammenlignet mellom grupper som bruker Mann-Whitney U-testen.

Alle analyser vil bli utført i henhold til intensjon-til-behandlingsprinsippet, med følsomhetsanalyser på per-protokollpopulasjonen.

Farmakologiske betraktninger: TV5M01 -formuleringen ble utviklet ved laboratoriet for design og formulering av kjemiske produkter og derivater ved Universidad ICESI, Cali. Stabilitetstesting utført over 45 dager ved 40 ° C demonstrerte en stabil pH på omtrent 4,6, ledningsevne i gjennomsnitt 67ms/cm, viskositet på 23-24 centipoise og negativ mikrobiologisk testing.

Doseringsvalget er basert på begge komponentene:

EGCG -konsentrasjon tilsvarer 1760 mikromoler/L, avledet fra fase 1 -studien av Zhu et al. (2020), som etablerte 2200 mikromoler/L som den maksimale tolererte dosemorfinkonsentrasjonen (0,1%) er lavere enn tidligere testet (2% i Sarvizadeh et al.), Reflekterende for dens rolle i denne kombinerte formuleringen og minimerer potensielle lokale bivirkninger

Sikkerhetsprofilen forventes å være gunstig gitt:

Minimal systemisk absorpsjon av aktuell morfin (biotilgjengelighet <9% selv ved høyere konsentrasjoner) veletablerte sikkerhet for grønn teekstrakter i kosttilskudd begge aktive komponenter er blitt testet separat i denne pasientpopulasjonen etiske hensyn: bruken av en aktiv kontroll snarere enn placebo er etisk rettferdiggjort gitt den smertefulle naturen til tilstanden. Trippelblandingen representerer gjeldende standardpleie ved Fundación Valle del Lili, noe som muliggjør direkte oversettelse av resultater til klinisk praksis hvis det er positivt.

Studien vil bli utført i samsvar med erklæringen om Helsingfors, ICH gode retningslinjer for klinisk praksis og lokale myndighetskrav. Protokollen har mottatt godkjenning fra Institutional Review Board/Ethics Committee. Alle deltakerne vil gi skriftlig informert samtykke før påmelding.

Potensielle implikasjoner: Hvis vellykket, kan denne studien etablere TV5M01 som et evidensbasert behandlingsalternativ for strålingsindusert slimhinne. Ved potensielt å redusere varigheten og alvorlighetsgraden av slimhinne, kan dette inngrepet:

Forbedre overholdelse av planlagte strålebehandlingsregimer reduserer behovet for systemiske opioide smertestillende midler, forbedrer livskvaliteten under kreftbehandling potensielt å forbedre onkologiske utfall ved å lette fullføringen av planlagt terapi Kombinasjonen av komponenter som er målrettet mot både patofysiologiske mekanismer og symptomatisk lettelse representerer en innovativ tilnærming til dette utfordrende kliniske problemet.