Ensayo de seguridad y eficacia de TV5M01 para mucositis inducida por radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. (TEMOR)

Este ensayo controlado aleatorizado de fase 2 investiga la seguridad y la eficacia de TV5M01, una nueva formulación que combina extracto de té verde (5%) y morfina (0.1%), para el tratamiento de la mucositis oral inducida por la radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Antecedentes y justificación: la mucositis inducida por la radiación afecta al 100% de los pacientes que reciben radioterapia para cánceres de cabeza y cuello. A pesar de su prevalencia, las opciones de tratamiento actuales carecen de evidencia clínica robusta. La mucositis no solo causa un dolor significativo y reduce la calidad de vida, sino que a menudo conduce a interrupciones del tratamiento, lo que puede comprometer los resultados oncológicos.

La base científica para esta intervención proviene de nuestra comprensión de la fisiopatología de la lesión por radiación. El daño por radiación implica una lesión celular directa y una cascada de respuestas inflamatorias que afectan los tejidos circundantes (el "efecto espectador"). La epigalocatechina-3-galato (EGCG), el componente principal del extracto de té verde, ha demostrado propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y protectores de tejido en modelos preclínicos y estudios clínicos tempranos. Un estudio de fase 1 de Zhu et al. (2020) establecieron la seguridad y la dosis máxima tolerada del enjuague bucal EGCG en pacientes con mucositis inducida por radiación.

Al mismo tiempo, la morfina tópica aprovecha los receptores de opioides periféricos que están regulados al alza en los tejidos inflamados, proporcionando analgesia localizada sin una absorción sistémica significativa. Estudios previos de Cerchietti et al. (2002) y Sarvizadeh et al. (2015) han mostrado resultados prometedores con morfina tópica para el alivio del dolor de mucositis.

Al combinar estos agentes, TV5M01 tiene como objetivo abordar simultáneamente tanto la fisiopatología subyacente como el dolor sintomático de la mucositis.

Diseño del estudio: este es un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, con diseño de grupo paralelo. Cuarenta participantes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III-IV que desarrollan mucositis de grado 1+ durante la radioterapia se inscribirán y aleatorizarán 1: 1 para recibir:

Intervención: TV5M01 (5% de extracto de té verde y 0.1% de morfina) Control activo de gel: mezcla triple (0.19% lidocaína, 0.29% nistatina, 5.50% de hidróxidos) ambas preparaciones se administrarán como 10 ml de lavado de la boca tres veces al día a intervalos de 8 horas desde el diagnóstico de mucositis hasta la resolución hasta la resolución.

Aleatización y cegamiento: el estudio emplea una aleatorización adaptativa covariable utilizando minimización para equilibrar los factores pronósticos clave: sexo, edad ≥50 años, grado histopatológico, ubicación tumoral (cavidad oral, laringe). Este método se seleccionó después de estudios de simulación utilizando datos históricos de pacientes que demostraron un equilibrio superior en comparación con los enfoques estratificados tradicionales.

Ambos preparativos serán similares en apariencia y se dispensarán en contenedores idénticos para mantener la cegamiento de los participantes, los investigadores y los evaluadores de resultados.

Resultados y evaluaciones: resultados de seguridad primarios:

Incidencia de infecciones bacterianas y fúngicas superficiales eventos adversos y anomalías de laboratorio por ctcae v3.0

Resultados de eficacia primarios:

Duración (días) de la OMS 3-4 Mucositis oral Número de días con dolor severo (EVA> 5) Severidad semanal de mucositis utilizando la mucositis oral cuestionario semanal y cáncer de cuello (OMWQ-HN)

Resultados secundarios:

Calidad de vida medida por los puntajes diarios de la ecuación 5D Requisitos analgésicos opioides parenteral (equivalentes de morfina)

Se realizarán evaluaciones:

Al inicio (diagnóstico de mucositis) diariamente para el grado de mucositis y la gravedad del dolor semanalmente para una evaluación integral, incluida la fotografía de cavidad oral, las medidas de calidad de vida y las pruebas de laboratorio evaluación final 30 días después de completar la radioterapia

Monitoreo y análisis provisionales: un comité de monitoreo de seguridad independiente supervisará el juicio. Se planean dos análisis intermedios formales:

Primer análisis provisional: después de que 10 participantes completen el segundo análisis provisional: después de 19 participantes completos de seguimiento, los análisis provisionales utilizarán un diseño secuencial grupal con límites de detención asimétricos tanto para la eficacia como para la inutilidad. Los límites de tipo O'Brien-Fleming se emplearán con límites de inutilidad no vinculantes.

Justificación del tamaño de la muestra: el cálculo del tamaño de la muestra se basa en datos de Cerchietti et al. (2002), que mostró una diferencia media de 3.51 días con dolor severo entre la morfina tópica y los grupos de control, con desviaciones estándar de 1.79 y 2.65 días, respectivamente. Usando un alfa de dos lados de 0.05 y 80% de potencia, se requieren 30 participantes evaluables. Contabilizando una tasa de abandono esperada del 25%, inscribiremos a 40 participantes (20 por brazo).

Análisis estadístico: el análisis de seguridad primario comparará las tasas de infección y los eventos adversos entre los grupos utilizando la prueba exacta de Fisher. Para los resultados de eficacia, debido a la distribución no normal anticipada de los datos de duración, se emplearán métodos no paramétricos. La prueba U de Mann-Whitney comparará los días medios con mucositis de grado 3-4 y días con dolor severo entre los grupos. Para los análisis de sensibilidad, se realizarán pruebas exactas basadas en permutación.

El área bajo la curva para las puntuaciones semanales de OMWQ-HN y los puntajes diarios de EQ-5D se calculará para cada participante y se comparará entre grupos utilizando la prueba U de Mann-Whitney.

Todos los análisis se realizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar, con análisis de sensibilidad en la población por protocolo.

Consideraciones farmacológicas: la formulación TV5M01 se desarrolló en el Laboratorio de Diseño y Formulación de productos químicos y derivados en UniversiDad Icesi, Cali. Las pruebas de estabilidad realizadas durante 45 días a 40 ° C demostraron un pH estable de aproximadamente 4.6, conductividad promediando 67 ms/cm, viscosidad de 23-24 centipoise y pruebas microbiológicas negativas.

La selección de dosis se basa en ambos componentes:

La concentración de EGCG corresponde a 1760 micromoles/L, derivado del estudio de fase 1 por Zhu et al. (2020), que estableció 2200 micromoles/L como la concentración de morfina de dosis máxima tolerada (0.1%) es más baja que la probada previamente (2% en Sarvizadeh et al.), Reflejan su papel en esta formulación combinada y minimizando los posibles efectos adversos locales

Se espera que el perfil de seguridad sea favorable dado:

La absorción sistémica mínima de la morfina tópica (biodisponibilidad <9% incluso a concentraciones más altas), la seguridad bien establecida de los extractos de té verde en los suplementos dietéticos, ambos componentes activos se han probado por separado en esta población de pacientes consideraciones éticas: el uso de un control activo en lugar de placebo está éticamente justificado dada la naturaleza dolorosa de la condición. La mezcla triple representa la atención estándar actual en la Fundación Valle del Lili, lo que permite la traducción directa de resultados a la práctica clínica si es positiva.

El estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki, buenas pautas de práctica clínica y requisitos regulatorios locales. El protocolo ha recibido la aprobación de la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética. Todos los participantes proporcionarán consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

Implicaciones potenciales: si tiene éxito, este ensayo podría establecer TV5M01 como una opción de tratamiento basada en evidencia para la mucositis inducida por radiación. Al reducir potencialmente la duración y la gravedad de la mucositis, esta intervención puede:

Mejorar la adherencia a los regímenes de radioterapia planificados reduce la necesidad de analgésicos opioides sistémicos Mejora la calidad de vida durante el tratamiento del cáncer potencialmente mejoran los resultados oncológicos al facilitar la finalización de la terapia planificada La combinación de componentes dirigidos a ambos mecanismos fisiopatológicos y alivio sintomático representa un enfoque innovador a este problema clínico desafiante.