Estudo de segurança e eficácia de TV5M01 para mucosite induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. (TEMOR)

Este estudo controlado randomizado da Fase 2 investiga a segurança e a eficácia do TV5M01, uma nova formulação que combina extrato de chá verde (5%) e morfina (0,1%), para o tratamento de mucosite oral induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

Antecedentes e justificativas: A mucosite induzida por radiação afeta praticamente 100% dos pacientes que recebem radioterapia para câncer de cabeça e pescoço. Apesar de sua prevalência, as opções atuais de tratamento carecem de evidências clínicas robustas. A mucosite não apenas causa dor significativa e reduz a qualidade de vida, mas também geralmente leva a interrupções do tratamento, potencialmente comprometendo os resultados oncológicos.

A base científica para essa intervenção decorre de nossa compreensão da fisiopatologia da lesão por radiação. Os danos à radiação envolvem lesão celular direta e uma cascata de respostas inflamatórias que afetam os tecidos circundantes (o "efeito do espectador"). A epigalocatecina-3-galato (EGCG), o principal componente do extrato de chá verde, demonstrou propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e protetores de tecido em modelos pré-clínicos e estudos clínicos iniciais. Um estudo de fase 1 de Zhu et al. (2020) estabeleceram a dose de segurança e o enxaguatório bucal com segurança máxima em pacientes com mucosite induzida por radiação.

Simultaneamente, a morfina tópica alavanca os receptores opióides periféricos que são regulados positivamente nos tecidos inflamados, fornecendo analgesia localizada sem absorção sistêmica significativa. Estudos anteriores de Cerchietti et al. (2002) e Sarvizadeh et al. (2015) mostraram resultados promissores com morfina tópica para alívio da dor na mucosite.

Ao combinar esses agentes, a TV5M01 visa abordar simultaneamente a fisiopatologia subjacente e a dor sintomática da mucosite.

Desenho do estudo: Este é um estudo controlado randomizado e duplo, duplo-cego, com projeto de grupo paralelo. Quarenta participantes com o carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço estágio III que desenvolvem mucosite grau 1+ durante a radioterapia serão inscritos e randomizados 1: 1 para receber:

Intervenção: TV5M01 (extrato de chá verde a 5% e Morfina a 0,1%) Controle ativo do gel: mistura tripla (lidocaína a 0,19%, nistatina a 0,19%, nistatina a 0,29%, 5,50% de hidróxidos) ambos os preparativos serão administrados como 10ML de enxaguatório bocal três vezes ao dia a 8 horas de intervalos de mucosia até diagnóstico.

Randomização e cegamento: o estudo emprega uma randomização covariável-adaptativa usando minimização para equilibrar os principais fatores prognósticos: sexo, idade ≥50 anos, grau histopatológico, localização do tumor (cavidade oral, laringe). Este método foi selecionado após estudos de simulação usando dados históricos do paciente que demonstraram equilíbrio superior em comparação com as abordagens estratificadas tradicionais.

Ambos os preparativos serão semelhantes em aparência e dispensados ​​em recipientes idênticos para manter o cegamento de participantes, pesquisadores e avaliadores de resultados.

Resultados e avaliações: resultados primários de segurança:

Incidência de infecções bacterianas superficiais e fúngicos eventos adversos e anormalidades laboratoriais por ctcae v3.0

Resultados da eficácia primária:

Duração (dias) de OMS grau 3-4 Mucosite oral Número de dias com dor intensa (EVA> 5) Severidade semanal de mucosite usando a mucosite oral semanal de questionário e câncer de pescoço (OMWQ-HN)

Resultados secundários:

Qualidade de vida medida pelas pontuações diárias do EQ-5D Requisitos de analgésicos opióides parenterais (equivalentes de morfina)

As avaliações serão realizadas:

Na linha de base (diagnóstico de mucositis) diariamente para grau de mucosite e gravidade da dor semanalmente para avaliação abrangente, incluindo fotografia de cavidade oral, medidas de qualidade de vida e testes de laboratório avaliando 30 dias após a conclusão da radioterapia

Monitoramento e análises provisórias: um comitê de monitoramento de segurança independente supervisionará o julgamento. Duas análises intermediárias formais estão planejadas:

Primeira análise intermediária: Após 10 participantes, complete a segunda análise intermediária de acompanhamento: Após 19 participantes, o acompanhamento completa, as análises provisórias utilizarão um design seqüencial de grupo com limites de parada assimétricos para eficácia e futilidade. Os limites do tipo O'Brien-Fleming serão empregados com limites de futilidade que não vinculam.

Justificação do tamanho da amostra: O cálculo do tamanho da amostra é baseado em dados de Cerchietti et al. (2002), que mostraram uma diferença média de 3,51 dias com dor intensa entre a morfina tópica e os grupos controle, com desvios padrão de 1,79 e 2,65 dias, respectivamente. Usando um alfa de dois lados de 0,05 e 80% de potência, são necessários 30 participantes avaliáveis. Contabilizando uma taxa de abandono esperada de 25%, matricularemos 40 participantes (20 por braço).

Análise Estatística: A análise primária de segurança comparará as taxas de infecção e os eventos adversos entre os grupos usando o teste exato de Fisher. Para resultados de eficácia, devido à distribuição não normal prevista de dados de duração, métodos não paramétricos serão empregados. O teste U de Mann-Whitney comparará dias medianos com mucosite grau 3-4 e dias com dor intensa entre os grupos. Para análises de sensibilidade, serão realizados testes exatos baseados em permutação.

A área sob a curva para as pontuações semanais do OMWQ-HN e as pontuações diárias do EQ-5D será calculada para cada participante e comparada entre os grupos usando o teste U de Mann-Whitney.

Todas as análises serão realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar, com análises de sensibilidade na população por protocolo.

Considerações farmacológicas: A formulação TV5M01 foi desenvolvida no laboratório de projeto e formulação de produtos químicos e derivados na Universidad ICICESI, Cali. Os testes de estabilidade realizados em 45 dias a 40 ° C demonstraram um pH estável de aproximadamente 4,6, com média de 67ms/cm, viscosidade de 23-24 centopéias e testes microbiológicos negativos.

A seleção de dosagem é baseada nos dois componentes:

A concentração de EGCG corresponde a 1760 micromoles/L, derivados do estudo da Fase 1 de Zhu et al. (2020), que estabeleceu 2200 micromóis/L como a concentração máxima de morfina da dose tolerada (0,1%) é menor do que o testado anteriormente (2% em Sarvizadeh et al.), Refletindo seu papel nessa formulação combinada e minimizando potenciais efeitos adversos locais locais

Espera -se que o perfil de segurança seja favorável:

A absorção sistêmica mínima da morfina tópica (biodisponibilidade <9%, mesmo em concentrações mais altas), a segurança bem estabelecida dos extratos de chá verde em suplementos alimentares, ambos os componentes ativos foram testados separadamente nessa população de pacientes considerações éticas: o uso de um controle ativo em vez de placebo é justificado éticamente justificado, dada a natureza dolorosa da condição. A mistura tripla representa o atendimento padrão atual no Fundación Valle del Lili, permitindo a tradução direta dos resultados para a prática clínica, se positivo.

O estudo será realizado de acordo com a declaração de Helsinque, ICH Boas Diretrizes de Prática Clínica e requisitos regulatórios locais. O protocolo recebeu aprovação do Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética. Todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito antes da inscrição.

Implicações potenciais: se bem-sucedido, este estudo poderá estabelecer TV5M01 como uma opção de tratamento baseada em evidências para mucosite induzida por radiação. Ao reduzir potencialmente a duração e a gravidade da mucosite, essa intervenção pode:

Melhorar a adesão aos regimes de radioterapia planejados reduz a necessidade de analgésicos opióides sistêmicos melhoram a qualidade de vida durante o tratamento do câncer potencialmente melhoram os resultados oncológicos, facilitando a conclusão da terapia planejada, a combinação de componentes direcionados a ambos os mecânicos fisiopatológicos e o alívio sintomático representa uma abordagem inovadora a esse problema clínico desafiador.