두부 및 목 암 환자의 방사선 유발 점막염에 대한 TV5M01의 안전성 및 효능 시험. (TEMOR)

이 2 상 ​​무작위 대조 시험은 두부 및 목 암 환자에서 방사선 유발 구강 점막염의 치료를 위해 녹차 추출물 (5%)과 모르핀 (0.1%)을 결합한 새로운 제형 인 TV5M01의 안전성과 효능을 조사합니다.

배경 및 근거 : 방사선으로 인한 점막염은 머리 및 목 암에 대한 방사선 요법을받는 환자의 거의 100%에 영향을 미칩니다. 유병률에도 불구하고 현재의 치료 옵션에는 강력한 임상 증거가 부족합니다. 점막염은 심각한 통증을 유발하고 삶의 질을 줄일뿐만 아니라 종종 치료 중단으로 이어지고 잠재적으로 종양 학적 결과를 손상시킵니다.

이 개입의 과학적 근거는 방사선 손상 병리 생리학에 대한 우리의 이해에서 비롯됩니다. 방사선 손상은 직접 세포 손상과 주변 조직에 영향을 미치는 염증 반응의 캐스케이드 ( "방관자 효과")를 포함합니다. 녹차 추출물의 주요 구성 요소 인 에피 갈로 카테 킨 -3- 갤 레이트 (EGCG)는 전임상 모델 및 초기 임상 연구에서 항산화 제, 항 염증 및 조직 보호 특성을 입증 하였다. Zhu et al.의 1 단계 연구. (2020)은 방사선 유발 점막염 환자에서 EGCG 구강 세정제의 안전성 및 최대 내성 용량을 확립했습니다.

동시에, 국소 모르핀은 염증성 조직에서 상향 조절되는 말초 오피오이드 수용체를 활용하여 상당한 전신 흡수없이 국소 진통제를 제공한다. Cerchietti et al. (2002) 및 Sarvizadeh et al. (2015)는 점막염 통증 완화를위한 국소 모르핀으로 유망한 결과를 보여 주었다.

TV5M01은 이러한 작용제를 결합하여 기본 병리 생리학 및 점막염의 증상 통증을 동시에 해결하는 것을 목표로합니다.

연구 설계 : 이것은 병렬 그룹 설계를 통한 단일 중심, 이중 맹검 무작위 제어 시험입니다. 방사선 요법 동안 1 등급+ 점막염을 앓고있는 III-IV 단계 II-IV 머리 및 목 편평 ​​세포 암종을 가진 40 명의 참가자는 다음 중 하나를 받기 위해 등록 및 무작위 1 : 1입니다.

중재 : TV5M01 (5% 녹차 추출물 및 0.1% 모르핀) 겔 활성 제어 : 삼중 혼합물 (0.19% 리도카인, 0.29% 니스타틴, 5.50% 수산화물)은 점막염 진단까지 8 시간 간격으로 매일 10ML 마우스 와슈로 투여 될 것입니다.

무작위 화 및 맹검 :이 연구는 최소화를 사용하여 공변량-적응 무작위 배정을 사용하여 주요 예후 요인과 균형을 맞추고 성별, 50 세 이상, 조직 병리학 적 등급, 종양 위치 (구강, 후두) 균형을 유지합니다. 이 방법은 전통적인 층화 된 접근법에 비해 우수한 균형을 보여주는 역사적 환자 데이터를 사용한 시뮬레이션 연구에 따라 선택되었습니다.

두 준비 모두 참가자, 조사자 및 결과 평가자의 맹목을 유지하기 위해 동일한 용기에서 유사하고 동일한 용기에서 분배됩니다.

결과 및 평가 : 1 차 안전 결과 :

표면 박테리아 및 곰팡이 감염의 발생률은 CTCAE v3.0 당 부작용 및 실험실 이상

1 차 효능 결과 :

3-4 등급의 기간 (일)은 심한 통증이있는 ​​일일의 3-4 등급 (일) (EVA> 5) 구강 점막염 주간 설문지 머리 및 목암을 사용한 주간 점막염 심각도 (OMWQ-HN)

2 차 결과 :

일일 EQ-5D에 의해 측정되는 삶의 질 비경 구 오피오이드 진통제 요구 사항 (모르핀 등가)

평가가 수행됩니다.

구강 사진, 삶의 질 측정 및 실험실 테스트를 포함한 종합 평가를 포함한 종합 평가를위한 매주 점막염 등급 및 통증 심각도에 대한 기준선 (점막염 진단)에서 방사선 치료 완료 후 30 일 후 최종 평가

모니터링 및 중간 분석 : 독립적 인 안전 모니터링위원회가 시험을 감독합니다. 두 가지 공식적인 중간 분석이 계획되어 있습니다.

첫 번째 임시 분석 : 10 명의 참가자가 후속 후속 중간 분석을 완료 한 후 19 명의 참가자가 후속 조치를 완료 한 후 임시 분석은 효능과 헛소리에 대한 비대칭 중지 경계를 갖는 그룹 순차적 설계를 활용합니다. 오브라이언-플레밍 유형 경계는 비 바인딩 헛된 경계와 함께 사용됩니다.

샘플 크기 정당화 : 샘플 크기 계산은 Cerchietti et al.의 데이터를 기반으로합니다. (2002)는 국소 모르핀과 대조군 사이의 심한 통증으로 3.51 일의 평균 차이를 나타내 었으며, 각각 1.79 일과 2.65 일의 표준 편차가 있습니다. 0.05 및 80% 전력의 양면 알파를 사용하면 30 명의 평가 가능한 참가자가 필요합니다. 25%의 예상 중퇴율을 설명하면 40 명의 참가자 (ARM 당 20 개)를 등록합니다.

통계 분석 : 1 차 안전 분석은 Fisher의 정확한 테스트를 사용하여 그룹 간 감염률과 부작용을 비교합니다. 효능 결과의 경우, 지속 시간 데이터의 비정규 분포로 인해 비모수 적 방법이 사용됩니다. Mann-Whitney U 검사는 중간 일을 3-4 학년 점막염과 그룹간에 심한 통증으로 비교합니다. 감도 분석의 경우 순열 기반 정확한 테스트가 수행됩니다.

주간 OMWQ-HN 점수 및 일일 EQ-5D 점수에 대한 곡선 아래의 영역은 각 참가자에 대해 계산되고 Mann-Whitney U 테스트를 사용한 그룹간에 비교됩니다.

모든 분석은 프로 로콜 당 모집단에 대한 민감도 분석과 함께 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다.

약리학 적 고려 사항 : TV5M01 제형은 Cali의 Universidad Icesi에서 화학 제품 및 유도체의 설계 및 제형 실험실에서 개발되었습니다. 40 ° C에서 45 일에 걸쳐 수행 된 안정성 테스트는 약 4.6의 안정적인 pH, 평균 67ms/cm, 점도 23-24 센티 포이즈 및 음성 미생물 학적 시험의 안정적인 pH를 나타냈다.

복용량 선택은 두 구성 요소를 기반으로합니다.

EGCG 농도는 Zhu et al.의 1 상 연구에서 유래 한 1760 마이크로 몰/L에 해당한다. (2020)은 2200 마이크로 몰/L을 최대 내약성 용량 모르핀 농도 (0.1%)로 설정하여 이전에 시험 된 것보다 낮으며 (Sarvizadeh et al.에서 2%),이 결합 된 제형에서의 역할을 반영하고 잠재적 인 국소 부작용을 최소화하는 (

안전성 프로파일은 주어진 것이 유리할 것으로 예상됩니다.

식이 보충제에서 녹차 추출물의 잘 확립 된 안전성에 대한 국소 모르핀의 최소 전신 흡수 (생체 이용률 <9%)식이 보충제에서 잘 확립 된 안전성은이 환자 집단에서 윤리적 고려 사항에서 개별적으로 테스트되었습니다. 위약보다는 능동적 제어의 사용은 상태의 고통스러운 특성을 고려할 때 윤리적으로 정당화됩니다. 트리플 혼합물은 Fundación Valle del Lili의 현재 표준 관리를 나타내므로, 긍정적 인 경우 임상 실습으로 결과를 직접 번역 할 수 있습니다.

이 연구는 Helsinki의 선언, ICH 좋은 임상 실습 지침 및 지역 규제 요구 사항에 따라 수행 될 것입니다. 이 프로토콜은 기관 검토위원회/윤리위원회로부터 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 등록 전에 서면 사전 동의를 제공합니다.

잠재적 영향 : 성공적인 경우,이 시험은 방사선 유발 점막염에 대한 증거 기반 치료 옵션으로 TV5M01을 확립 할 수 있습니다. 점막염의 기간과 심각성을 잠재적으로 줄임 으로써이 중재는 다음과 같습니다.

계획된 방사선 요법 요법에 대한 준수 개선 전신 오피오이드 진통제의 필요성을 감소시킨다. 암 치료 중에는 전신 오피오이드 진통제가 삶의 질을 향상 시키면 계획된 요법의 완료를 촉진함으로써 종양 학적 결과를 향상시켜 병리 생리 학적 메커니즘과 증상 완화를 표적으로하는 성분의 조합 이이 도전적인 임상 문제에 대한 혁신적인 접근법을 나타낸다.