再発または耐衝撃性B細胞悪性腫瘍の成人患者におけるDuoCar20.19.22-D95の安全性と有効性の評価

包含基準：

1. この研究を理解する参加者の能力、および参加者の書面によるインフォームドコンセントに署名する意欲
2. 出産の可能性のある女性は、準備療法の開始の48時間前に陰性血清妊娠検査を受ける必要があります

3. 患者は、以下に記載されているように、組織学的に積極的なB細胞NHLまたはすべてを確認しなければなりません。

   A.すべてi。研究侵入前および研究侵入から30日以内に、最近の疾患評価における関心のある1つ以上の関心抗原（CD19、CD20、CD22）の実証。

   ii。 CD19および/またはCD20および/またはCD22発現の免疫表現型の証拠がある場合、CSFを含む、血液、骨髄、および髄外部位に再発/耐衝撃性疾患の患者が適格になります。

   iii。 研究侵入時の原発性耐抵抗性疾患は、次のように定義されています。研究侵入の前に形態学的な完全な反応は達成されていません。

   IV。 研究入力での初期の最初の再発：18か月以下での最初の寛解期間後の形態学的評価による疾患再発

   v。定義された研究侵入時の再発耐火性疾患（最初または後の再発）：二次（または後の）全身療法の開始後に形態学的完全応答は達成されなかった

   vi。研究入力での2回目またはそれ以上の再発：2回目以降の完全な反応後の疾患の再発（2つ以上の全身療法を含む治療履歴を含む）

   vii。 上記の基準を超えた追加の考慮事項：

   • 同種幹細胞移植後の再発または難治性疾患の患者は、研究参加の対象となるためにHSCTから100日以上でなければなりません。 さらに、HSCT後の免疫抑制薬は、研究侵入の少なくとも4週間前に中止する必要があります
   • 治療の完了から3か月以上の場合、以前のCAR-T療法は許容されます
   • 骨髄の形態学的疾患注：形態学的疾患は、爆風が骨髄で少なくとも5％であると定義されています。

   B.組織学的に確認された攻撃的なB細胞NHL。

   私。 DLBCLそれ以外の場合は指定されていません。 T細胞/組織球豊富な大きなB細胞リンパ腫;慢性炎症に関連するDLBCL;高齢者のエプスタインバーウイルス（EBV）+ DLBCL;一次皮膚DLBCL、脚タイプ。またはii。 一次縦隔（胸腺）大型B細胞リンパ腫III。 卵胞リンパ腫3Bと卵胞リンパ腫のDLBCLへの形質転換もIVを含めます。 高悪性度B細胞リンパ腫v。化学療法 - 不正疾患、次の1つ以上として定義されています。

   • 難治性疾患は、自家幹細胞移植の12か月以内の最新の以前の治療または再発に対する最良の反応として進行性または安定した疾患として定義されています。 LBCLの適格性には、2つの以前の治療ラインが必要です。 2番目の系統療法は、化学療法ベース、自家幹細胞移植、またはCAR-Tです。
   • 同種移植後の再発性または耐火性疾患患者は、登録時に幹細胞移植から少なくとも100日間、登録前に免疫抑制薬を排出してから少なくとも4週間前に免疫抑制薬を飲んでいない

   • 患者は、少なくとも少なくとも2行以上の適切な事前治療を受けたに違いありません。

     • 抗CD20モノクローナル抗体は、腫瘍がCD20-陰性であると判断しない限り、
     • 化学療法レジメンを含むアントラサイクリン
     • 形質転換されたFLの場合、濾胞性リンパ腫の以前の化学療法を受けていたに違いありません。その後、DLBCL VIへの変換後、化学骨骨疾患を患っています。 治療VIIから3か月以上の場合、以前のCAR T療法が許容されます。 悪性リンパ腫の改訂されたIWG応答基準に従って、少なくとも1つの測定可能な病変（Cheson 2007）。 以前に照射された病変は、放射線療法の完了後に進行が記録された場合にのみ測定可能と見なされます。グレード1-3B濾胞性リンパ腫または結節または節外縁帯リンパ腫を含む組織学的に確認された非ホジキンリンパ腫（WHO 2016分類基準）II。 2つ以上の以前の治療ラインの後の再発または難治性疾患（ルガノ基準ごと）、iii。 アルキル化剤IVと組み合わせた抗CD20モノクローナル抗体を含む以前の治療系統。 治療から3か月以上の場合は、以前のCAR T療法が許容されますv。 悪性リンパ腫の改訂されたIWG応答基準に従って、少なくとも1つの測定可能な病変（Cheson 2007）。 以前に照射された病変は、放射線療法VIの完了後に進行が記録されている場合にのみ測定可能と見なされます。 同種移植後の再発性または耐火性疾患患者は、登録時に幹細胞移植から少なくとも100日間、登録の少なくとも4週間前に免疫抑制薬のオフから100日以上である。サイクリンD1の過剰発現または転座の存在のいずれかを伴う組織学的に確認されたマントル細胞リンパ腫（T11：14）II。 マントル細胞リンパ腫IIIの以前のレジメンの少なくとも2列の以前の系統に再発または抵抗する疾患。 以前の治療には、アントラサイクリンまたはベンダムスチン含有化学療法、抗CD20モノクローナル抗体、およびBTK阻害剤療法が含まれていたに違いありません。
4. 治療から3か月以上の場合、以前の車T療法が許容される
5. 悪性リンパ腫の改訂されたIWG応答基準に従って、少なくとも1つの測定可能な病変（Cheson 2007）。 以前に照射された病変は、放射線療法の完了後に進行が記録されている場合にのみ測定可能と見なされます。
6. 同種移植後の再発性または耐衝撃性疾患患者は、登録時に幹細胞移植から3か月以上、登録前に免疫抑制薬を抑制してから免疫抑制薬を排出します。
7. 白血球術の手順の制度的基準を満たすか、最小要件を満たす以前に収集および保存された白血球生成物の利用可能性がある
8. 0〜2の東部協同組合腫瘍グループ（ECOG）パフォーマンスステータス。
9. 適切な血液学的および臓器機能注：良性好中球減少症の確立された診断の患者は、治療の意見で治療が患者に過度の感染リスクをもたらさない場合、1000〜1500の間にANCに参加する資格があります。
10. 18歳以上の成人、年齢の上限なし
11. 平均寿命以上2か月
12. 前の車から3か月以上
13. 子育ての可能性のある女性と子育ての可能性のあるパートナーを持つ男性は、性的禁欲を実践すること、またはDuoCAR20.19.22-D95注入後少なくとも12か月のインフォームドコンセントの署名時から、およびCAR陽性の有効性T細胞が2つのポリマーメルゼ鎖反応（QPCR）に存在しなくなっていないまで、インフォームドインフォームドコンセントセクションにリストされている避妊セクションにリストされている避妊セクションを使用することに同意しなければなりません。 男性は同じ期間に精子を寄付しないことに同意しなければなりません。

除外基準：

1. CLL、リヒターの変換、およびバーキットリンパ腫の患者
2. 悪性腫瘍による能動CNSの関与-CNS3疾患、すなわち、CSF≥5でWBCカウント患者があり、すべての患者のCSFに爆発した、またはフローサイトメトリーまたはイメージングでの活性CNS関与によりCSFでNHLを検出すること）
3. 注入から2週間以内にリンパ節化化学療法以外の化学療法
4. スクリーニング前の最後の30日以内の治験薬物メモ：duocar20.19.22-D95に続く最初の進行まで、研究中はいつでも治療療法を使用してはなりません。 車T注入。

5. 次の薬は除外されています。

   1. ステロイド：治療用量のステロイドは、白血球の72時間前に停止し、Duocar20.19.22-D95注入の72時間前に停止する必要があります。 ただし、ステロイドの次の生理学的置換用量が許可されています：<12 mg/m2/日ヒドロコルチゾンまたは同等物
   2. 免疫抑制：他の免疫抑制薬は、白血球の2週間以上前およびDuoCar20.19.22-D95注入の2週間以上前に停止する必要があります。 これには、チェックポイント阻害剤（モノクローナル抗体と小分子モジュレーター）が含まれます。
   3. 注入の2週間以内にリンパ節化化学療法以外の抗増殖療法
   4. 白血病またはリンパ腫（例：チロシンキナーゼ阻害剤、およびヒドロキシ尿素）の治療に使用される短い作用薬は、白血球の72時間前に停止し、DuoCar20.19.22-D95注入の72時間前に停止する必要があります。
   5. 低用量の毎日または毎週の維持化学療法を含む他の細胞毒性薬は、白血球の2週間以内に、DuoCar20.19.22-D95注入の2週間以内に投与してはなりません。
   6. 注入の4週間以内に抗CD20療法を含む抗体の使用またはそれぞれの抗体の5つの半減期のいずれか長いいずれか。 注：リツキシマブは、注入の4週間以内に除外されます。
   7. CNS疾患の予防または治療は、Duocar20.19.22-D95注入の1週間前に停止する必要があります（例：髄腔内メトトレキサート）
6. 注入から2週間以内の以前の放射線療法
7. B型肝炎または活動性肝炎（HCV RNA陽性）の活動的な複製または以前の感染症（陽性）
8. HIV陽性患者（以前の車Tで使用されるウイルスベクターに起因する偽陽性HIV検査を除く）
9. 制御されていない急性の生命を脅かす細菌、ウイルス、または真菌感染症（たとえば、輸液の72時間以下の血液培養陽性）
10. スクリーニングの6か月以内に不安定な狭心症および/または心筋梗塞

11. 以下の悪性腫瘍または同時悪性腫瘍は、次の例外を除きます。

    1. 適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌（研究侵入前に適切な創傷治癒が必要です）
    2. 子宮頸部または乳房のin situ癌、治療を受けて治療され、研究の少なくとも3年前に再発の証拠なしに治療されます
    3. 5年以上にわたって完全に切除され、完全に寛解している主要な悪性腫瘍
12. 同時に治療臨床試験に登録されています（長期のフォローアップ研究を除く）
13. この研究に参加している間、他の抗腫瘍または治験剤の現在または予測の使用
14. 精神疾患と診断されたか、調査員の意見で研究要件の遵守を制限する社会的状況の影響の下で
15. 妊娠または母乳育児です
16. 細胞産物の賦形剤に対する不寛容
17. 医学的管理では制御されていない心不整脈
18. アクティブなCovid-19（ASTCTガイドラインに従ってください）
19. 活性グレード2〜4の急性、広範囲の慢性移植片対宿主疾患（GVHD）の存在または全身ステロイドが必要な
20. 活動性神経自己免疫障害または炎症性障害の患者（例えば、ギランバレ症候群、筋萎縮性側索硬化症）