Avaliando a segurança e a eficácia do Duocar20.19.22-D95 em pacientes adultos com neoplasias de células B recidivadas ou refratárias

Critérios de inclusão:

1. Capacidade do participante de entender este estudo e a disposição dos participantes de assinar um consentimento informado por escrito
2. Mulheres com potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérico negativo 48 horas antes do início do regime preparatório

3. Os pacientes devem ter Histologicamente confirmado a NHL de células B agressivas ou tudo conforme indicado abaixo:

   A. Pacientes com células B recidivadas ou refratárias All i. Demonstração de um ou mais antígenos de interesse (CD19, CD20, CD22) na avaliação mais recente da doença antes da entrada do estudo e dentro de 30 dias após a entrada do estudo.

   ii. Pacientes com doença recidivada/refratária em locais de sangue, medula e extramedulares, incluindo o LCR, serão elegíveis quando houver evidência imunofenotípica de expressão de CD19 e/ou CD20 e/ou CD22

   iii. A doença refratária primária na entrada do estudo definida como: uma resposta completa morfológica nunca foi alcançada antes da entrada do estudo.

   4. Primeira recaída precoce na entrada do estudo definida como: recorrência da doença por avaliação morfológica após a duração da primeira remissão a ≤ 18 meses

   v. Doença refratária recidivada (primeira ou posterior recaída) na entrada do estudo definida como: resposta completa morfológica não foi alcançada após o início de uma terapia sistêmica de segunda linha (ou posterior)

   vi. Segunda ou maior recaída na entrada do estudo definida como: qualquer recorrência da doença após uma segunda ou posterior resposta completa (com histórico de tratamento, incluindo duas ou mais linhas de terapia sistêmica)

   vii. Considerações adicionais além dos critérios acima:

   • Pacientes com doença recidivada ou refratária após o transplante alogênico de células -tronco devem ser> 100 dias do TCTH para serem elegíveis para a participação no estudo. Além disso, os medicamentos imunossupressores pós-HSCT devem ser descontinuados por pelo menos 4 semanas antes da entrada do estudo
   • A terapia anterior do CAR-T é permitida se ≥ 3 meses após a conclusão da terapia
   • Doença morfológica na medula óssea Nota: A doença morfológica é definida como explosões sendo pelo menos 5% na medula óssea.

   B. NHL de células B agressivas confirmadas histologicamente confirmadas, incluindo os seguintes tipos definidos por OMS 2008 após 2 ou mais linhas de terapia anterior:

   eu. DLBCL não especificado de outra forma; Linfoma de células B grandes de células T/histiócitos; DLBCL associado à inflamação crônica; Vírus Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL dos idosos; DLBCL cutâneo primário, tipo de perna; Ou ii. Linfoma de células B grande (tímico) primário (tímico) III. O linfoma folicular 3B e a transformação do linfoma folicular em DLBCL também serão incluídos IV. Linfoma de células B de alto grau V. Doença refratária a quimioterapia, definida como um ou mais dos seguintes:

   • A doença refratária é definida como uma doença progressiva ou estável como a melhor resposta à terapia anterior ou recaída mais recente dentro de 12 meses após o transplante de células -tronco autólogas. Duas linhas anteriores de terapia são necessárias para a elegibilidade da LBCL. A terapia de segunda linha pode ser baseada em quimioterapia, transplante autólogo de células-tronco ou car-t.
   • Doença recidivada ou refratária após o transplante alogênico, desde que o paciente seja pelo menos 100 dias do transplante de células -tronco no momento da inscrição e fora dos medicamentos imunossupressores por pelo menos 4 semanas antes da inscrição

   • Os pacientes devem ter recebido 2 ou mais linhas de terapia anterior adequada, incluindo no mínimo:

     • anticorpo monoclonal anti-CD20, a menos que o investigador determine que o tumor é CD20- negativo e
     • um antraciclina contendo regime de quimioterapia
     • Para pacientes com FL transformada, deve ter recebido quimioterapia prévia para linfoma folicular e subsequentemente possui doença quimiorefratária após a transformação em DLBCL VI. Terapia de carro anterior permitida se ≥ 3 meses da terapia VII. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta do IWG revisados ​​para o linfoma maligno (Cheson 2007). As lesões que foram irradiadas anteriormente serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia C. Linfoma não-hodgkin recaído ou refratário não-Hodgkin I. Linfoma não-hodgkin indolente confirmado histologicamente, incluindo linfoma folicular grau 1-3b ou linfoma da zona marginal nodal ou extranodal (ambos os critérios de classificação da OMS 2016) II. Doença recidivada ou refratária (por critérios de Lugano) após duas ou mais linhas anteriores de terapia, III. Linhas de terapia anteriores para incluir um anticorpo monoclonal anti-CD20 combinado com um agente alquilante IV. Terapia prévia por terapia de carro permitida se ≥ 3 meses da terapia v. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta do IWG revisados ​​para o linfoma maligno (Cheson 2007). As lesões que foram irradiadas anteriormente serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão for documentada após a conclusão da radioterapia VI. Doença recidivada ou refratária após o transplante alogênico, desde que o paciente seja pelo menos 100 dias do transplante de células-tronco no momento da inscrição e fora dos medicamentos imunossupressores por pelo menos 4 semanas antes da inscrição D. linfoma de células de manto refratário ou refratário I. O linfoma de células de manto confirmado histologicamente com superexpressão de ciclina D1 ou presença da translocação (T11: 14) II. Doença que é recidivada ou refratária para pelo menos 2 linhas anteriores de regimes anteriores para o linfoma de células do manto III. A terapia anterior deve ter incluído quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina, um anticorpo monoclonal anti-CD20 e terapia com inibidores de BTK
4. Terapia de carro anterior permitida se ≥ 3 meses da terapia
5. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta do IWG revisados ​​para o linfoma maligno (Cheson 2007). As lesões que foram irradiadas anteriormente serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão for documentada após a conclusão da radioterapia
6. Doença recidivada ou refratária após o transplante alogênico, desde que o paciente seja ≥ 3 meses do transplante de células -tronco no momento da inscrição e fora dos medicamentos imunossupressores por pelo menos 4 semanas antes da matrícula
7. Atenda aos critérios institucionais para o procedimento de leucaferese ou tenha disponibilidade de produto de leucofese coletado e armazenado anteriormente que atenda aos requisitos mínimos
8. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 2.
9. Função hematológica e órgão adequada Nota: Pacientes com diagnóstico estabelecido de neutropenia benigna são elegíveis para participar do ANC entre 1000-1500 se, na opinião do tratamento do médico, o tratamento do estudo não representar risco excessivo de infecção para o paciente.
10. Adultos ≥ 18 anos de idade, sem limite superior de idade
11. Expectativa de vida> 2 meses
12. ≥ 3 meses do carro anterior
13. Mulheres de potencial de criação de filhos e homens com parceiros do potencial de criação de crianças devem concordar em praticar a abstinência sexual ou usar as formas de contracepção listadas no potencial de criação de filhos/seção de gravidez desde o momento da assinatura de consentimento informado a pelo menos 12 meses após o número mais longo do DUOCAR20.19.22-D95 REACHURATION ECRETRAS POSITIVAS DUEMETRATIVAS. Os homens devem concordar em não doar esperma pelo mesmo período.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com LLC, transformação de Richter e linfoma de Burkitt
2. Envolvimento ativo do SNC por malignidade - doença do CNS3, isto é, pacientes com contagem de leucócitos no LCR ≥5 e com explosões no LCR em pacientes com todo ou detecção de NHL no LCR por citometria de fluxo ou envolvimento ativo do SCN na imagem)
3. Quimioterapia que não seja a quimioterapia de linfodepleto dentro de 2 semanas após a infusão
4. Medicial de investigação nos últimos 30 dias antes da triagem Nota: As terapias de investigação não devem ser usadas a qualquer momento enquanto estudam até a primeira progressão após o Duocar20.19.22-d95 Infusão do carro T.

5. Os seguintes medicamentos são excluídos:

   1. Esteróides: Doses terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas> 72 horas antes da leucafese e> 72 horas antes da infusão de Duocar20.19.22-D95. No entanto, são permitidas as seguintes doses de substituição fisiológica de esteróides: <12 mg/m2/dia hidrocortisona ou equivalente
   2. Imunossupressão: Qualquer outro medicamento imunossupressor deve ser interrompido ≥ 2 semanas antes da leucaferese e ≥ 2 semanas antes do DUOCAR20.19.22-D95. Isso pode incluir inibidores do ponto de verificação (anticorpos monoclonais e moduladores de pequenas moléculas).
   3. Terapias antiproliferativas diferentes da quimioterapia linfodepleting dentro de 2 semanas antes da infusão
   4. Os medicamentos de ação curta usados ​​para tratar leucemia ou linfoma (por exemplo, inibidores da tirosina quinase e hidroxiureia) devem ser interrompidos> 72 horas antes da leuquese e> 72 horas antes do Duocar20.19.22-D95 Infusão
   5. Outros medicamentos citotóxicos, incluindo quimioterapia de manutenção diária ou semanal de baixa dose, não devem ser administrados dentro de 2 semanas antes da leucaferese e dentro de 2 semanas antes da infusão de Duocar20.19.22-D95.
   6. Uso de anticorpos, incluindo terapia anti-CD20 dentro de 4 semanas antes da infusão ou 5 meias-vidas do respectivo anticorpo, o que for mais longo. Nota: O rituximab é excluído dentro de 4 semanas antes da infusão.
   7. A profilaxia ou tratamento da doença do CNS deve ser interrompida> 1 semana antes da infusão de Duocar20.19.22-D95 (por exemplo, metotrexato intratecal)
6. Terapia de radiação prévia dentro de 2 semanas após a infusão
7. Replicação ativa de ou infecção prévia com hepatite B ou hepatite C ativa (RNA HCV positivo)
8. Pacientes HIV positivos (excluindo o teste de HIV falso positivo resultante do vetor viral usado no carro anterior t)
9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica de risco aguda não controlada (por exemplo, cultura sanguínea positiva ≤ 72 horas antes da infusão)
10. Angina instável e/ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem

11. Malignidade anterior ou simultânea com as seguintes exceções:

    1. Célula basal adequadamente tratada ou carcinoma de células escamosas (a cicatrização adequada é necessária antes da entrada do estudo)
    2. Carcinoma in situ do colo do útero ou mama, tratado curativamente e sem evidências de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
    3. Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos
12. Simultaneamente, inscrito em qualquer ensaio clínico terapêutico (exceto para estudos de acompanhamento a longo prazo)
13. Uso atual ou antecipado de outros agentes anti-neoplásicos ou de investigação ao participar deste estudo
14. Diagnosticado com uma doença psiquiátrica ou sob o impacto de uma situação social que limitaria a conformidade com os requisitos de estudo na opinião do investigador
15. Está grávida ou amamentando
16. Intolerância aos excipientes do produto celular
17. Arritmia cardíaca não controlada com gestão médica
18. CoVID-19 ativo (siga as diretrizes da ASTCT)
19. Presença de grau ativo 2 a 4 agudas e extensas doenças crônicas do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou que requerem esteróides sistêmicos
20. Pacientes com distúrbios imunes ou inflamatórios neurológicos ativos (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerose lateral amiotrófica)