Hodnocení bezpečnosti a účinnosti duocar20.19.22-D95 u dospělých pacientů s relapsovanými nebo žáruvzdornými malignitami B-buněk B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost účastníka porozumět této studii a ochota účastníka podepsat písemný informovaný souhlas
2. Ženy s porodem musí mít negativní test těhotenství v séru 48 hodin před zahájením přípravného režimu

3. Pacienti musí mít histologicky potvrzený agresivní NHL B-buněk nebo všichni, jak je uvedeno níže:

   A. Pacienti s relapsovanými nebo refrakterními B-buňkami All i. Demonstrace jednoho nebo více antigenů zájmu (CD19, CD20, CD22) při posledním hodnocení onemocnění před vstupem do studie a do 30 dnů od vstupu do studie.

   ii. Pacienti s relapsovaným/refrakterním onemocněním v krvi, dřeně a extramedulárních místech včetně CSF budou způsobilí, pokud existují imunofenotypické důkazy o expresi CD19 a/nebo CD20 a/nebo CD22

   iii. Primární refrakterní onemocnění při vstupu do studie definované jako: Morfologická úplná odpověď nebyla nikdy dosažena před vstupem do studie.

   IV. Brzy první relaps při vstupu do studie definovaný jako: Recidiva nemoci morfologickým hodnocením po trvání první remise za ≤ 18 měsíců

   v. Relapsované refrakterní onemocnění (první nebo pozdější relaps) při vstupu do studie definované jako: Morfologická úplná odpověď nebyla po zahájení systémové terapie druhé linií (nebo později) dosažena

   vi. Druhý nebo větší relaps při vstupu do studie definovaný jako: jakákoli recidiva onemocnění po druhé nebo pozdější úplné odpovědi (s historií léčby včetně dvou nebo více řádků systémové terapie)

   vii. Další úvahy nad výše uvedené kritéria:

   • Pacienti s relapsovaným nebo refrakterním onemocněním po transplantaci alogenních kmenových buněk musí být> 100 dní od HSCT, aby byli způsobilí pro účast na studii. Kromě toho musí být imunosupresivní léky po HSCT přerušeny po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie
   • Předchozí terapie CAR-T je přípustná, pokud ≥ 3 měsíce od dokončení terapie
   • Morfologické onemocnění v kostní dřeni Poznámka: Morfologické onemocnění je definováno jako výbuchy nejméně 5% v kostní dřeni.

   B. Histologicky potvrzený agresivní NHL B buněk, včetně následujících typů definovaných WHO 2008 po 2 nebo více řádcích předchozí terapie:

   i. DLBCL není jinak specifikováno; Velký lymfom B buněk bohatý na T buňky/histiocyty; DLBCL spojený s chronickým zánětem; Virus Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL starších; Primární kožní dlbcl, typ nohy; Nebo ii. Primární mediastinální (thymic) velký B -buněčný lymfom III. Zahrnuty budou také folikulární lymfom 3b a transformace folikulárního lymfomu na DLBCL. Vysoce kvalitní lymfom B buněk v. Chemoterapie-refrakterní onemocnění, definované jako jeden nebo více z následujících:

   • Refrakterní onemocnění je definováno jako progresivní nebo stabilní onemocnění jako nejlepší reakce na poslední předchozí terapii nebo relaps do 12 měsíců od autologní transplantace kmenových buněk. Pro způsobilost LBCL jsou vyžadovány dvě předchozí linie terapie. Léčbou druhé linie může být založená na chemoterapii, autologní transplantace kmenových buněk nebo CAR-T.
   • Relapsované nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že pacient je nejméně 100 dní od transplantace kmenových buněk v době zápisu a imunosupresivní léky po dobu nejméně 4 týdnů před zápisem

   • Pacienti museli obdržet 2 nebo více řádků přiměřené předchozí terapie, včetně minimálně:

     • monoklonální protilátka anti-CD20, pokud vyšetřovatel neurčuje, že nádor je CD20- negativní a
     • antracyklin obsahující režim chemoterapie
     • U pacientů s transformovanou FL musí mít předchozí chemoterapii pro folikulární lymfom a následně mít chemorefraktorní onemocnění po transformaci na DLBCL VI. Předchozí léčba automobilů je přípustná, pokud ≥ 3 měsíce od terapie VII. Nejméně 1 měřitelná léze podle revidovaných kritérií odezvy IWG pro maligní lymfom (Cheson 2007). Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné, pouze pokud byla po dokončení radiační terapie zdokumentována progrese C. Relapsované nebo refrakterní indolentní nehodgkinový lymfom I. Histologicky potvrzený indolentní non-Hodgkinský lymfom, včetně folikulárního lymfomu 1-3B stupně 1-3B nebo uzlů nebo extranodální marginální zóny lymfomu (obě podle klasifikačních kritérií WHO 2016) II. Relapsované nebo refrakterní onemocnění (na kritéria Lugano) po dvou nebo více předchozích liniích terapie, III. Předchozí linie terapie zahrnují monoklonální protilátku anti-CD20 kombinované s alkylačním činidlem IV. Předchozí léčba vozidla přípustná, pokud ≥ 3 měsíce od terapie v. Nejméně 1 měřitelná léze podle revidovaných kritérií odezvy IWG pro maligní lymfom (Cheson 2007). Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné, pouze pokud byla po dokončení radiační terapie VI dokumentována progrese. Relapsované nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že pacient je nejméně 100 dní od transplantace kmenových buněk v době zápisu a mimo imunosupresivní léky po dobu nejméně 4 týdnů před zápisem D. relapsovaný nebo refrakterní lymfom pláště buněk I. Histologicky potvrzený lymfom pláště buněk buď s nadměrnou expresí cyklin D1 nebo přítomností translokace (T11: 14) II. Onemocnění, které je buď relapsováno nebo refrakterní na alespoň 2 předchozí linie předchozích režimů pro lymfom plášťových buněk III. Předchozí terapie musela zahrnovat chemoterapii obsahující antracyklin nebo bendamustin, monoklonální protilátku proti CD20 a terapii inhibitoru BTK
4. Předchozí terapie automobilem je přípustná, pokud ≥ 3 měsíce od terapie
5. Nejméně 1 měřitelná léze podle revidovaných kritérií odezvy IWG pro maligní lymfom (Cheson 2007). Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné, pouze pokud byla po dokončení radiační terapie zdokumentována progrese
6. Relapsované nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že pacient je ≥ 3 měsíce od transplantace kmenových buněk v době zápisu a imunosupresivní léky po dobu nejméně 4 týdnů před zápisem
7. Splňovat institucionální kritéria pro postup leukaferézy nebo mít dostupnost dříve shromážděného a uloženého produktu leukapheresis, který splňuje minimální požadavky
8. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) ve výkonu 0 až 2.
9. Přiměřená hematologická a orgánová funkce Poznámka: Pacienti se zavedenou diagnózou benigní neutropenie jsou způsobilí k účasti s ANC mezi 1000-1500, pokud podle názoru léčby lékaře nepředstavuje zkušební léčba nadměrné riziko infekce pacientovi.
10. Dospělí ≥ 18 let, bez horní hranice věku
11. Průměrná délka života> 2 měsíce
12. ≥ 3 měsíce od předchozího automobilu
13. Ženy s potenciálem nesoucímu dítěti a muži s partnery potenciálu nesoucího dítěte musí souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo k použití formy antikoncepce uvedené v sekci potenciálu těhotenství/těhotenství z doby podpisu informovaného souhlasu s řetězovým řetězcem (QPCR), a do doby, kdy se automaticky zvyšuje T buňky, a na dvanáctém ponorném testu) není přítomno podle kvantitativních polymerázových testů. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma na stejnou dobu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti s CLL, Richterovou transformací a burkittským lymfomem
2. Aktivní postižení CNS malignitou - onemocnění CNS3, tj. Pacienti s počtem WBC v CSF ≥5 a mají výbuchy v CSF u pacientů se všemi nebo detekcí NHL na CSF průtokovou cytometrií nebo aktivním zapojením CNS na zobrazování)
3. Chemoterapie jiná než chemoterapie na lymfodesptering do 2 týdnů po infuzi
4. Vyšetřovací léčivý produkt během posledních 30 dnů před screeningem Poznámka: Vyšetřovací terapie se nesmí používat kdykoli při studiu až do prvního progrese po duocar20.19.22-D95 Infuze automobilu.

5. Jsou vyloučeny následující léky:

   1. Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být zastaveny> 72 hodin před leukaferézou a> 72 hodin před infuzí DUOCAR20.19.22-D95. Jsou však povoleny následující fyziologické náhradní dávky steroidů: <12 mg/m2/den hydrokortizonu nebo ekvivalent
   2. Imunosuprese: Jakékoli jiné imunosupresivní léky musí být zastaveny ≥ 2 týdny před leukaferézou a ≥ 2 týdny před infuzí DUOCAR20,19.22-D95. To by mohlo zahrnovat inhibitory kontrolního bodu (monoklonální protilátky a modulátory malých molekul).
   3. Antiproliferativní terapie jiné než chemoterapie lymfodové chemoterapie do 2 týdnů před infuzí
   4. Krátké herecké léky používané k léčbě leukémie nebo lymfomu (např. Inhibitory tyrosinkinázy a hydroxyurea) musí být zastaveny> 72 hodin před leukaferézou a> 72 hodin před duocar20.19.22-D95 infuze
   5. Jiná cytotoxická léčiva, včetně nízké dávky denně nebo týdenní chemoterapie údržby, nesmí být podávány do 2 týdnů před leukaferézou a do 2 týdnů před infuzí DUOCAR20,19.22-D95.
   6. Použití protilátky včetně terapie anti-CD20 do 4 týdnů před infuzí nebo 5 poločasu příslušné protilátky, podle toho, co je delší. Poznámka: Rituximab je vyloučen do 4 týdnů před infuzí.
   7. Profylaxe nebo léčba nemoci CNS musí být zastavena> 1 týden před infuzí DUOCAR20.19.22-D95 (např. Intratekální methotrexát)
6. Předchozí radiační terapie do 2 týdnů po infuzi
7. Aktivní replikace nebo předchozí infekce hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C (HCV RNA pozitivní)
8. HIV pozitivní pacienti (s výjimkou falešně pozitivního testu HIV vyplývajícího z virového vektoru použitého v předchozím automobilu T)
9. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virovou nebo plísňovou infekci (např. Krevní kultura pozitivní ≤ 72 hodin před infuzí)
10. Nestabilní angina a/nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem

11. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    1. Přiměřeně ošetřený karcinom bazálních buněk nebo spinocelulárních buněk (před vstupem do studie je nutné přiměřené hojení ran)
    2. Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, léčený kurátorským a bez důkazů o recidivě po dobu nejméně 3 let před studiem
    3. Primární malignita, která byla zcela resekována a v úplné remisi po dobu ≥ 5 let
12. Současně zapsáno do jakékoli terapeutické klinické studie (s výjimkou dlouhodobých sledovacích studií)
13. Současné nebo předvídající použití jiných anti-neoplastických nebo vyšetřovacích látek při účasti na této studii
14. Buď diagnostikována psychiatrická nemoc, nebo pod dopadem sociální situace, která by omezila dodržování požadavků studie podle názoru vyšetřovatele
15. Je těhotná nebo kojení
16. Intolerance na pomocné látky buněčného produktu
17. Srdeční arytmie není kontrolována lékařským řízením
18. Aktivní Covid-19 (postupujte podle pokynů ASTCT)
19. Přítomnost aktivního stupně 2 až 4 akutní, rozsáhlé chronické onemocnění štěpu a hostitele (GVHD) nebo které vyžadují systémové steroidy
20. Pacienti s aktivními neurologickými automobilovými imunitními nebo zánětlivými poruchami (např. Syndrom Guillain-Barré, amyotrofní laterální skleróza)