Evaluering av sikkerheten og effekten av Duocar20.19.22-D95 hos voksne pasienter med tilbakefall eller ildfast B-celle maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Deltakerens evne til å forstå denne studien, og deltakerens vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
2. Kvinner med fertilpotensial må ha en negativ serum graviditetstest 48 timer før start av forberedende regime

3. Pasienter må ha histologisk bekreftet aggressiv B-celle NHL eller alt som angitt nedenfor:

   A. Pasienter med tilbakefall eller ildfast B-celle alle i. Demonstrasjon av ett eller flere antigener av interesse (CD19, CD20, CD22) i den nyeste sykdomsevalueringen før studien og innen 30 dager etter studien.

   ii. Pasienter med tilbakefall/ildfast sykdom i blod-, marg- og ekstramedullære steder inkludert CSF vil være kvalifisert når det er immunofenotypisk bevis på CD19 og/eller CD20 og/eller CD22 -ekspresjon

   iii. Primær ildfast sykdom ved studieinngang definert som: en morfologisk fullstendig respons har aldri blitt oppnådd før studiens innreise.

   IV. Tidlig første tilbakefall ved studieinngang definert som: RECIFATION AV MORFOLOGISK vurdering etter varighet av første remisjon ved ≤ 18 måneder

   v. Tilbaketrukket ildfast sykdom (første eller senere tilbakefall) ved studieinngang definert som: morfologisk fullstendig respons ble ikke oppnådd etter igangsetting av en andrelinje (eller senere) systemisk terapi

   vi. Andre eller større tilbakefall ved studieoppføringen definert som: enhver sykdomsgjennomgang etter en andre eller senere fullstendig respons (med behandlingshistorikk inkludert to eller flere linjer med systemisk terapi)

   vii. Ytterligere hensyn utover kriterier ovenfor:

   • Pasienter med tilbakefall eller ildfast sykdom etter allogen stamcelletransplantasjon må være> 100 dager fra HSCT for å være kvalifisert for deltakelse i studien. Videre må post-HSCT-immunsuppressive medisiner seponeres i minst 4 uker før studieoppføringen
   • Tidligere CAR-T-terapi er tillatt hvis ≥ 3 måneder etter fullføring av terapi
   • Morfologisk sykdom i benmargsnotatet: Morfologisk sykdom er definert som sprengninger er minst 5% i benmargen.

   B. Histologisk bekreftet aggressiv B -celle NHL, inkludert følgende typer definert av WHO 2008 etter 2 eller flere linjer med tidligere terapi:

   jeg. DLBCL ikke på annen måte spesifisert; T -celle/histiocyttrik stor B -cellelymfom; DLBCL assosiert med kronisk betennelse; Epstein-Barr-virus (EBV)+ DLBCL av eldre; Primær kutan DLBCL, bentype; Eller ii. Primær mediastinal (tymisk) stor B -cellelymfom III. Follikulær lymfom 3B og transformasjon av follikulært lymfom til DLBCL vil også bli inkludert IV. Høykvalitets B-cellelymfom v. Cellegift-refractory sykdom, definert som ett eller flere av følgende:

   • Refactory sykdom er definert som progressiv eller stabil sykdom som den beste responsen på den siste tidligere terapien eller tilbakefall innen 12 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon. Det kreves to tidligere terapilinjer for valgbarhet i LBCL. Den andre linjeterapien kan være cellegiftbasert, autolog stamcelletransplantasjon eller CAR-T.
   • Tilbaketrukket eller ildfast sykdom etter allogen transplantasjon forutsatt at pasienten er minst 100 dager fra stamcelletransplantasjon på påmeldingstidspunktet og av immunsuppressive medisiner i minst 4 uker før påmelding

   • Pasienter må ha fått 2 eller flere linjer med tilstrekkelig tidligere terapi inkludert et minimum:

     • anti-CD20 monoklonalt antistoff med mindre etterforsker bestemmer at tumor er CD20- negativt og
     • en antracyklin som inneholder cellegiftregime
     • For pasienter med transformert FL må ha ha fått tidligere cellegift for follikulært lymfom og deretter ha kjemorefraktorisykdom etter transformasjon til DLBCL VI. Tidligere CAR T -terapi tillatt hvis ≥ 3 måneder fra terapien VII. Minst 1 målbar lesjon i henhold til de reviderte IWG -responskriteriene for ondartet lymfom (Cheson 2007). Lesjoner som tidligere er blitt bestrålet, vil bare bli målbar hvis progresjon er dokumentert etter fullføring av strålebehandling C. Tilbakefall eller ildfast indolent ikke-Hodgkin lymfom i. Histologisk bekreftet indolent ikke-Hodgkin-lymfom, inkludert grad 1-3b follikulært lymfom eller nodal eller ekstranodal marginal sone-lymfom (begge Per WHO 2016 klassifiseringskriterier) II. Tilbakefall eller ildfast sykdom (per Lugano -kriterier) etter to eller flere tidligere terapilinjer, III. Tidligere terapilinjer for å inkludere et anti-CD20 monoklonalt antistoff kombinert med et alkyleringsmiddel IV. Tidligere CAR T -terapi tillatt hvis ≥ 3 måneder fra terapien V. Minst 1 målbar lesjon i henhold til de reviderte IWG -responskriteriene for ondartet lymfom (Cheson 2007). Lesjoner som tidligere har blitt bestrålet, vil bare bli målbar hvis progresjon er dokumentert etter fullføring av strålebehandling VI. Tilbakefall eller ildfast sykdom etter allogen transplantasjon forutsatt at pasienten er minst 100 dager fra stamcelletransplantasjon på påmeldingstidspunktet og av immunsuppressive medisiner i minst 4 uker før påmelding D. Tilbaketrukket eller ildfast mantelcelle lymfom i. Histologisk bekreftet mantelcelle lymfom med enten cyclin D1-overekspresjon eller tilstedeværelse av translokasjonen (T11: 14) II. Sykdom som enten er tilbakefall eller ildfast til minst 2 tidligere linjer med tidligere regimer for mantelcelle lymfom III. Tidligere terapi må ha inkludert antracyklin- eller bendamustinholdig cellegift, et anti-CD20 monoklonalt antistoff og BTK-hemmerterapi
4. Tidligere CAR T -terapi tillatt hvis ≥ 3 måneder fra terapien
5. Minst 1 målbar lesjon i henhold til de reviderte IWG -responskriteriene for ondartet lymfom (Cheson 2007). Lesjoner som tidligere har blitt bestrålet, vil bare bli målbar hvis progresjon er dokumentert etter fullføring av strålebehandling
6. Tilbaketrukket eller ildfast sykdom etter allogen transplantasjon forutsatt at pasienten er ≥ 3 måneder fra stamcelletransplantasjon på påmeldingstidspunktet og av immunsuppressive medisiner i minst 4 uker før påmelding
7. Oppfyll institusjonelle kriterier for leukapheresisprosedyre eller har tilgjengeligheten av tidligere innsamlet og lagret leukafereseprodukt som tilfredsstiller minimumskrav
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 til 2.
9. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon MERKNAD: Pasienter med etablert diagnose av godartet nøytropeni er kvalifisert til å delta med ANC mellom 1000-1500, hvis ikke for å behandle lege for å behandle lege, utgjør ikke forbeholdet overdreven risiko for infeksjon for pasienten.
10. Voksne ≥ 18 år, uten øvre aldersgrense
11. Forventet levealder> 2 måneder
12. ≥ 3 måneder fra tidligere bil
13. Kvinner med barnebærende potensial og menn med partnere om barneskuddspotensial må gå med på å utøve seksuell avholdenhet eller å bruke prevensjonsformene som er oppført i barnelagende potensial/graviditetsseksjon fra tidspunktet for å signere informert samtykke til minst 12 måneder etter to-celler som er til stede. Menn må være enige om å ikke donere sæd for samme tidsperiode.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med CLL, Richters transformasjon og Burkitt lymfom
2. Aktiv CNS -involvering ved malignitet - CNS3 -sykdom, dvs. pasienter med WBC -telling i CSF ≥5 og har sprengninger i CSF hos pasienter med all eller påvisning av NHL på CSF ved flytcytometri eller aktiv CNS -involvering ved avbildning)
3. Kjemoterapi annet enn lymfodeplettering av cellegift innen 2 uker etter infusjon
4. Undersøkelsesmedisinprodukt i løpet av de siste 30 dagene før screening Merk: Undersøkelsesbehandlinger må ikke brukes på noe tidspunkt mens du er på studie før den første progresjonen etter Duocar20.19.22-D95 Bil t infusjon.

5. Følgende medisiner er ekskludert:

   1. Steroider: Terapeutiske doser av steroider må stoppes> 72 timer før leukaferese og> 72 timer før DUOCAR20.19.22-D95 infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: <12 mg/m2/dag hydrokortison eller ekvivalent
   2. Immunsuppresjon: Eventuell annen immunsuppressiv medisinering må stoppes ≥ 2 uker før leukaferese og ≥ 2 uker før duocar20.19.22-D95 infusjon. Dette kan omfatte sjekkpunkthemmere (monoklonale antistoffer og små molekylmodulatorer).
   3. Antiproliferative terapier enn lymfodepletterende cellegift innen 2 uker før infusjon
   4. Kortvirkende medisiner som brukes til å behandle leukemi eller lymfom (f.eks. Tyrosinkinaseinhibitorer og hydroksyure) må stoppes> 72 timer før leukaferese og> 72 timer før Duocar20.19.22-D95 infusjon
   5. Andre cytotoksiske medisiner, inkludert lavdose daglig eller ukentlig vedlikehold cellegift, må ikke gis innen 2 uker før leukaferese og innen 2 uker før Duocar20.19.22-D95-infusjon.
   6. Antistoffbruk inkludert anti-CD20-terapi innen 4 uker før infusjon eller 5 halveringstid av det respektive antistoffet, avhengig av hva som er lengre. Merk: Rituximab er ekskludert innen 4 uker før infusjon.
   7. Profylakse eller behandling av CNS-sykdommer må stoppes> 1 uke før Duocar20.19.22-D95 infusjon (f.eks. Intratekal metotreksat)
6. Tidligere strålebehandling innen 2 uker etter infusjon
7. Aktiv replikasjon av eller tidligere infeksjon med hepatitt B eller aktiv hepatitt C (HCV RNA -positiv)
8. HIV -positive pasienter (unntatt falsk positiv HIV -test som følge av den virale vektoren som ble brukt i Prior Car T)
9. Ukontrollert akutt livstruende bakteriell, virus- eller soppinfeksjon (f.eks. Blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusjon)
10. Ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening

11. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studieinngang)
    2. In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten bevis for tilbakefall i minst 3 år før studien
    3. En primær malignitet som er blitt fullstendig reseksjonert og i fullstendig remisjon i ≥ 5 år
12. Samtidig registrert i en hvilken som helst terapeutisk klinisk studie (bortsett fra langsiktige oppfølgingsstudier)
13. Nåværende eller forutse bruk av andre anti-neoplastiske eller undersøkelsesmidler mens du deltar i denne studien
14. Enten diagnostisert med en psykiatrisk sykdom eller under innvirkning av en sosial situasjon som vil begrense overholdelsen av studiekravene etter etterforskerens mening
15. Er gravid eller amming
16. Intoleranse for celleproduktets hjelpestoffer
17. Hjertearytmi er ikke kontrollert med medisinsk behandling
18. Aktiv Covid-19 (følg ASTCT-retningslinjer)
19. Tilstedeværelse av aktiv grad 2 til 4 akutt, omfattende kronisk graft-versus-host sykdom (GVHD) eller som krever systemiske steroider
20. Pasienter med aktive nevrologiske autoimmun eller inflammatoriske lidelser (f.eks. Guillain-Barré-syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)