Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van duocar20.19.22-d95 bij volwassen patiënten met recidiverende of refractaire B-celmaligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Vermogen van de deelnemer om deze studie te begrijpen, en de bereidheid van deelnemers om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
2. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten 48 uur vóór het begin van het voorbereidingsregime een negatieve serumzwangerschapstest hebben

3. Patiënten moeten histologisch bevestigde agressieve B-cel NHL of allemaal hebben zoals hieronder vermeld:

   A. Patiënten met recidiverende of refractaire B-cel alles i. Demonstratie van een of meer interessante antigenen (CD19, CD20, CD22) in de meest recente ziekte -evaluatie voorafgaand aan het invoer van de studie en binnen 30 dagen na het invoeren van de studie.

   II. Patiënten met recidiverende/refractaire ziekte in bloed, merg en extramedullaire plaatsen, waaronder CSF, komen in aanmerking wanneer er immunofenotypisch bewijs is van CD19 en/of CD20 en/of CD22 -expressie

   iii. Primaire refractaire ziekte bij onderzoek naar de studie gedefinieerd als: een morfologische volledige respons is nooit bereikt vóór de invoer van de studie.

   IV. Vroege eerste terugval bij onderzoek naar de studie gedefinieerd als: herhaling van de ziekte door morfologische beoordeling na duur van de eerste remissie bij ≤ 18 maanden

   v. Relapsed Refractory Disease (eerste of latere terugval) bij studie-invoer gedefinieerd als: Morfologische volledige respons werd niet bereikt na het begin van een tweedelijns (of later) systemische therapie

   vi. Tweede of grotere terugval bij onderzoek naar de studie gedefinieerd als: elke ziekteherhaling na een tweede of latere volledige respons (met behandelingsgeschiedenis inclusief twee of meer lijnen van systemische therapie)

   vii. Aanvullende overwegingen buiten bovenstaande criteria:

   • Patiënten met recidiverende of refractaire ziekte na allogene stamceltransplantatie moeten> 100 dagen van HSCT zijn om in aanmerking te komen voor studieparticipatie. Bovendien moeten post-HSCT-immunosuppressieve medicijnen ten minste 4 weken worden stopgezet voorafgaand aan de invoer van de studie
   • Eerdere CAR-T-therapie is toegestaan ​​als ≥ 3 maanden na voltooiing van de therapie
   • Morfologische ziekte in de beenmerg Opmerking: morfologische ziekte wordt gedefinieerd als ontploffingen die ten minste 5% in het beenmerg zijn.

   B. Histologisch bevestigde agressieve B -cel NHL, inclusief de volgende typen gedefinieerd door WHO 2008 na 2 of meer lijnen van eerdere therapie:

   i. DLBCL niet anders gespecificeerd; T -cel/histiocyten rijk groot B -cellymfoom; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL van ouderen; Primaire cutane DLBCL, poottype; Of ii. Primaire mediastinale (thymische) grote B -cellymfoom III. Folliculaire lymfoom 3b en transformatie van folliculair lymfoom naar DLBCL worden ook opgenomen IV. Hoogwaardige B-cellymfoom v. Chemotherapie-refractaire ziekte, gedefinieerd als een of meer van de volgende:

   • Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als progressieve of stabiele ziekte als de beste respons op de meest recente eerdere therapie of terugval binnen 12 maanden na autologe stamceltransplantatie. Twee eerdere therapielijnen zijn vereist voor LBCL -geschiktheid. De tweede lijntherapie kan op chemotherapie gebaseerde, autologe stamceltransplantatie of CAR-T zijn.
   • Relapsed of refractaire ziekte na allogene transplantatie op voorwaarde dat de patiënt ten minste 100 dagen is vanaf stamceltransplantatie op het moment van inschrijving en buiten immunosuppressieve medicijnen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving

   • Patiënten moeten 2 of meer lijnen van adequate voorafgaande therapie hebben ontvangen, inclusief minimaal:

     • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam tenzij onderzoeker bepaalt dat tumor CD20-negatief is en
     • een anthracycline met chemotherapie -regime
     • Voor patiënten met getransformeerde FL moeten eerdere chemotherapie hebben ontvangen voor folliculair lymfoom en vervolgens chemorefractorische aandoeningen hebben na transformatie naar DLBCL VI. Eerdere auto t -therapie toegestaan ​​als ≥ 3 maanden vanaf de therapie VII. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de herziene IWG -responscriteria voor kwaadaardig lymfoom (Cheson 2007). Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van radiotherapie C. terugval of refractaire indolent niet-Hodgkin-lymfoom I. Histologisch bevestigd indolent niet-Hodgkin-lymfoom, inclusief graad 1-3b folliculair lymfoom of knooppunt- of extranodale marginale zone lymfoom (beide per WHO 2016 Classificatiecriteria) II. Terugvallen of refractaire ziekte (per Lugano -criteria) na twee of meer eerdere therapielijnen, III. Eerdere therapielijnen met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam gecombineerd met een alkyleringsmiddel IV. Eerdere auto t -therapie toegestaan ​​als ≥ 3 maanden vanaf de therapie v. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de herziene IWG -responscriteria voor kwaadaardig lymfoom (Cheson 2007). Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van radiotherapie VI. Relapsed of refractaire ziekte na allogene transplantatie op voorwaarde dat de patiënt ten minste 100 dagen is vanaf stamceltransplantatie op het moment van inschrijving en buiten immunosuppressieve medicijnen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving D. Relapsed of refractaire mantel-cel lymfoom I. Histologisch bevestigd mantel-cel lymfoom met cycline D1-overexpressie of aanwezigheid van de translocatie (T11: 14) II. Ziekte die terugvalt of vuurvast is tot ten minste 2 eerdere lijnen van eerdere regimes voor mantelcellymfoom III. Eerdere therapie moet anthracycline- of bendamustine-bevattende chemotherapie, een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en BTK-remmertherapie hebben omvatten
4. Eerdere auto t -therapie toegestaan ​​als ≥ 3 maanden na de therapie
5. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de herziene IWG -responscriteria voor kwaadaardig lymfoom (Cheson 2007). Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van radiotherapie
6. Relapsed of refractaire ziekte na allogene transplantatie op voorwaarde dat de patiënt ≥ 3 maanden na stamceltransplantatie is op het moment van inschrijving en buiten immunosuppressieve medicijnen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving
7. Voldoen aan institutionele criteria voor de leukafereseprocedure of hebben beschikbaarheid van eerder verzamelde en opgeslagen leukaferese-product dat voldoet aan minimumvereisten
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
9. Adequate hematologische en orgaanfunctie Opmerking: Patiënten met een vastgestelde diagnose van goedaardige neutropenie komen in aanmerking om deel te nemen aan ANC tussen 1000-1500 als naar de mening van de behandeling van arts de proefbehandeling geen overmatig risico op infectie voor de patiënt vormt.
10. Volwassenen ≥ 18 jaar oud, zonder bovengrens van leeftijd
11. Levensverwachting> 2 maanden
12. ≥ 3 maanden vanaf eerdere auto
13. Vrouwen met een kinderdragend potentieel en mannen met partners van het potentieel voor het betrekken van kinderen moeten ermee instemmen om seksuele onthouding te beoefenen of om de vormen van anticonceptie te gebruiken die worden vermeld in de sectie Potentieel/zwangerschap van de opvoeding vanaf het moment van het ondertekenen van geïnformeerde toestemming van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 12 maanden na duocar20.19.22-D95-infusie en totdat auto-positieve leidinggevende T-cellen niet langer aanwezig zijn door kwantitatieve polymeraseketenreacties (QPCR) op twee consecive tests. Mannen moeten ermee instemmen om sperma niet voor dezelfde periode te doneren.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met CLL, Richter's transformatie en Burkitt -lymfoom
2. Actieve CNS -betrokkenheid door maligniteit - CNS3 -ziekte, d.w.z. patiënten met WBC tellen in CSF ≥5 en hebben explosies in de CSF bij patiënten met alle of detectie van NHL op CSF door flowcytometrie of actieve CNS -betrokkenheid bij beeldvorming)
3. Andere chemotherapie dan lymfodeplaten van chemotherapie binnen 2 weken na infusie
4. Onderzoeks medicinaal product binnen de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan screening OPMERKING: Onderzoekstherapieën mogen op geen enkel moment worden gebruikt tijdens de studie tot de eerste progressie na duocar20.19.22-d95 CAR T -infusie.

5. De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

   1. STEROIDEN: Therapeutische doses steroïden moeten worden gestopt> 72 uur voorafgaand aan leukaferese en> 72 uur voorafgaand aan Duocar20.19.22-D95-infusie. De volgende fysiologische vervangingsdoses van steroïden zijn echter toegestaan: <12 mg/m2/dag hydrocortison of gelijkwaardig
   2. Immunosuppressie: elke andere immunosuppressieve medicatie moet worden gestopt ≥ 2 weken voorafgaand aan leukaferese en ≥ 2 weken voorafgaand aan Duocar20.19.22-D95-infusie. Dit kan controlepuntremmers zijn (monoklonale antilichamen en kleine molecuulmodulatoren).
   3. Antiproliferatieve therapieën anders dan lymfodeplaten die chemotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan infusie platen
   4. Korte acteergeneesmiddelen die worden gebruikt om leukemie of lymfoom te behandelen (bijv. Tyrosinekinaseremmers en hydroxyurea) moeten worden gestopt> 72 uur voorafgaand aan leukaferese en> 72 uur voorafgaand aan duocar20.19.22-d95 infusie worden
   5. Andere cytotoxische geneesmiddelen, waaronder dagelijkse lage dosis of wekelijkse onderhoud chemotherapie, mogen niet worden gegeven binnen 2 weken voorafgaand aan de leukaferese en binnen 2 weken voorafgaand aan Duocar20.19.22-D95-infusie.
   6. Antilichaamgebruik inclusief anti-CD20-therapie binnen 4 weken voorafgaand aan infusie of 5 halfwaardetijden van het respectieve antilichaam, afhankelijk van welke langer is. OPMERKING: Rituximab wordt binnen 4 weken voorafgaand aan infusie uitgesloten.
   7. De profylaxe of behandeling van CNS moet worden gestopt> 1 week voorafgaand aan duocar20.19.22-D95-infusie (bijv. Intrathecaal methotrexaat)
6. Eerdere radiotherapie binnen 2 weken na infusie
7. Actieve replicatie van of voorafgaande infectie met hepatitis B of actieve hepatitis C (HCV RNA -positief)
8. HIV -positieve patiënten (exclusief vals -positieve HIV -test als gevolg van de virale vector die in eerdere auto t wordt gebruikt)
9. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijvoorbeeld bloedcultuur positief ≤ 72 uur voorafgaand aan infusie)
10. Onstabiele angina en/of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening

11. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    1. Adequaat behandeld basale cel of plaveiselcelcarcinoom (voldoende wondgenezing is vereist voorafgaand aan de invoer van de studie)
    2. In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van herhaling gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de studie
    3. Een primaire maligniteit die volledig is geresecteerd en in volledige remissie voor ≥ 5 jaar
12. Tegelijkertijd ingeschreven in een therapeutische klinische studie (behalve voor langdurige follow-upstudies)
13. Huidig ​​of anticiperen op gebruik van andere anti-neoplastische of onderzoeksagenten tijdens deelname aan dit onderzoek
14. Ofwel gediagnosticeerd met een psychiatrische ziekte of onder de impact van een sociale situatie die de naleving van de studie -eisen zou beperken naar de mening van de onderzoeker
15. Is zwanger of borstvoeding
16. Intolerantie voor de hulpstoffen van het celproduct
17. Cardiale aritmie die niet wordt gecontroleerd met medisch management
18. Active Covid-19 (volg ASTCT-richtlijnen)
19. Aanwezigheid van actieve graad 2 tot 4 acute, uitgebreide chronische transplantaat-versus-host-ziekte (GVHD) of die systemische steroïden vereisen
20. Patiënten met actieve neurologische auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (bijv. Guillain-Barré-syndroom, amyotrofe laterale sclerose)