Evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​DUOCAR20.19.22-D95 hos voksne patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celle maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Deltagernes evne til at forstå denne undersøgelse og deltager vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
2. Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ serum graviditetstest 48 timer før starten af ​​forberedende regime

3. Patienter skal have histologisk bekræftet aggressiv B-celle NHL eller alt som nævnt nedenfor:

   A. Patienter med tilbagefaldt eller ildfast B-celle alt i. Demonstration af en eller flere antigener af interesse (CD19, CD20, CD22) i den seneste sygdomsevaluering før studieindgang og inden for 30 dage efter studieindgangen.

   ii. Patienter med tilbagefaldt/ildfast sygdom i blod, marv og ekstramedullære steder, herunder CSF, er berettiget, når der er immunophenotypisk bevis for CD19 og/eller CD20 og/eller CD22 -ekspression

   III. Primær ildfast sygdom ved undersøgelse af undersøgelse defineret som: en morfologisk komplet respons er aldrig opnået før studieindgangen.

   iv. Tidligt første tilbagefald ved undersøgelsesindgangen defineret som: Sygdoms tilbagefald ved morfologisk vurdering efter varigheden af ​​første remission efter ≤ 18 måneder

   v. tilbagefaldt ildfast sygdom (først eller senere tilbagefald) ved undersøgelsesindgangen defineret som: morfologisk komplet respons blev ikke opnået efter påbegyndelse af en anden linje (eller senere) systemisk terapi

   vi. For det andet eller større tilbagefald ved undersøgelsesindgangen defineret som: enhver sygdomsgendannelse efter et sekund eller senere fuldstændig respons (med behandlingshistorik inklusive to eller flere linjer med systemisk terapi)

   vii. Yderligere overvejelser ud over ovenstående kriterier:

   • Patienter med tilbagefaldende eller ildfast sygdom efter allogen stamcelletransplantation skal være> 100 dage fra HSCT for at være berettiget til studietedeling. Desuden skal efter-HSCT-immunsuppressive medikamenter afbrydes i mindst 4 uger før studieindgangen
   • Tidligere bil-T-terapi er tilladt, hvis ≥ 3 måneder efter behandlingsafslutning
   • Morfologisk sygdom i knoglemarven Bemærk: Morfologisk sygdom defineres som sprængninger, der er mindst 5% i knoglemarven.

   B. Histologisk bekræftet aggressiv B -celle NHL, inklusive følgende typer defineret af WHO 2008 efter 2 eller flere linjer med forudgående terapi:

   jeg. DLBCL ikke ellers specificeret; T -celle/histiocytrig stor B -cellelymfom; DLBCL forbundet med kronisk betændelse; Epstein-Barr-virus (EBV)+ DLBCL af ældre; Primær kutan DLBCL, bentype; Eller ii. Primær mediastinal (thymisk) stor B -cellelymfom III. Follicular lymfom 3B og transformation af follikulært lymfom til DLBCL vil også blive inkluderet IV. Højkvalitets B-cellelymfom v. Kemoterapi-ildfast sygdom, defineret som en eller flere af følgende:

   • Refraktær sygdom defineres som progressiv eller stabil sygdom som den bedste respons på den seneste forudgående terapi eller tilbagefald inden for 12 måneder efter autolog stamcelletransplantation. To tidligere terapilinjer er påkrævet for LBCL -støtteberettigelse. Den anden linjeterapi kan være kemoterapibaseret, autolog stamcelletransplantation eller CAR-T.
   • Tilbagefaldet eller ildfast sygdom efter allogen transplantation, forudsat at patienten er mindst 100 dage fra stamcelletransplantation på tidspunktet for tilmelding og ud af immunsuppressiv medicin i mindst 4 uger før tilmeldingen

   • Patienter skal have modtaget 2 eller flere linjer med tilstrækkelig forudgående terapi inklusive mindst:

     • Anti-CD20 monoklonalt antistof, medmindre efterforskeren bestemmer, at tumor er CD20- negativ og
     • En anthracyclin, der indeholder kemoterapi -regime
     • For patienter med transformeret FL skal han have modtaget tidligere kemoterapi for follikulært lymfom og derefter have kemorefraktorisk sygdom efter transformation til DLBCL VI. Tidligere bil -terapi tilladt, hvis ≥ 3 måneder fra terapien VII. Mindst 1 målbar læsion i henhold til de reviderede IWG -responskriterier for ondartet lymfom (Cheson 2007). Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutningen af ​​strålebehandling C. tilbagefaldt eller ildfast indolent ikke-Hodgkin-lymfom I. Histologisk bekræftet indolent ikke-Hodgkin-lymfom, inklusive grad 1-3b Follicular lymfom eller nodal eller ekstranodalt marginalzone-lymfom (begge pr. WHO 2016 klassificeringskriterier) II. Tilbagefaldt eller ildfast sygdom (pr. Lugano -kriterier) efter to eller flere tidligere terapilinjer, iii. Tidligere terapilinjer til at omfatte et anti-CD20 monoklonalt antistof kombineret med et alkylerende middel IV. Tidligere bil -terapi tilladt, hvis ≥ 3 måneder fra terapien v. Mindst 1 målbar læsion i henhold til de reviderede IWG -responskriterier for ondartet lymfom (Cheson 2007). Læsioner, der tidligere er bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutningen af ​​strålebehandling VI. Tilbagefaldt eller ildfast sygdom efter allogen transplantation tilvejebragt patienten er mindst 100 dage fra stamcelletransplantation på tidspunktet for tilmelding og ud af immunsuppressiv medicin i mindst 4 uger før tilmelding D. tilbagefaldt eller ildfast mantelcellelymfom I. Histologisk bekræftet mantelcellelymfom med enten cyclin D1-overekspression eller tilstedeværelse af translokationen (T11: 14) II. Sygdom, der enten er tilbagefaldt eller ildfast til mindst 2 tidligere linjer af tidligere regimer for mantelcelle lymfom III. Tidligere terapi må have inkluderet anthracyclin- eller bendamustin-holdig kemoterapi, et anti-CD20 monoklonalt antistof og BTK-hæmmerterapi
4. Tidligere bil -terapi tilladt, hvis ≥ 3 måneder fra terapien
5. Mindst 1 målbar læsion i henhold til de reviderede IWG -responskriterier for ondartet lymfom (Cheson 2007). Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet
6. Tilbagefaldet eller ildfast sygdom efter allogen transplantation, forudsat at patienten er ≥ 3 måneder fra stamcelletransplantation på tidspunktet for tilmelding og ud af immunsuppressiv medicin i mindst 4 uger før tilmeldingen
7. Opfylde institutionelle kriterier for leukaferese-proceduren eller have tilgængeligheden af ​​tidligere indsamlede og lagrede leukaferese-produkt, der opfylder minimumskrav
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0 til 2.
9. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion Bemærk: Patienter med etableret diagnose af godartet neutropeni er berettigede til at deltage med ANC mellem 1000-1500, hvis forsøget om behandling af læge ikke udgør overdreven risiko for infektion for patienten.
10. Voksne ≥ 18 år uden aldersgrænse
11. Forventet levealder> 2 måneder
12. ≥ 3 måneder fra tidligere bil
13. Kvinder af børnebærende potentiale og mænd med partnere med børnebærende potentiale skal være enige om at praktisere seksuel afholdenhed eller at bruge de former for prævention, der er anført i sektionen for fødsel og graviditet, fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til mindst 12 måneder efter duocar20.19.22-D95-infusion og indtil CAR-positive levedygtige T-celler er ikke længere til stede ved kvantitativ polymerase-kæde-reaktion (QPCR) på to aftegnelser på to) på to) på to) og indtil bilpositive levedygtige T-celler er til stede ved kvantitativ polymerase-reaktion (QPCR) på to aftegnelser på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to) på to aftegnelser. Mænd skal blive enige om ikke at donere sæd i samme periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med CLL, Richters transformation og Burkitt -lymfom
2. Aktiv CNS -involvering af malignitet - CNS3 -sygdom, dvs. patienter med WBC -antal i CSF ≥5 og har sprængninger i CSF hos patienter med al eller påvisning af NHL på CSF ved flowcytometri eller aktivt CNS -involvering på billeddannelse)
3. Kemoterapi bortset fra lymfodepletering af kemoterapi inden for 2 uger efter infusion
4. Undersøgelsesmedicinsk produkt inden for de sidste 30 dage før screening Bemærk: Undersøgelsesbehandlinger må ikke bruges på noget tidspunkt, mens du er på studiet, før den første progression efter DUOCAR20.19.22-D95 Bil T -infusion.

5. Følgende medicin er udelukket:

   1. Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal stoppes> 72 timer før leukaferese og> 72 timer før duocar20.19.22-d95 infusion. Imidlertid er følgende fysiologiske udskiftningsdoser af steroider tilladt: <12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende
   2. Immunsuppression: Enhver anden immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥ 2 uger før leukaferese og ≥ 2 uger før DUOCAR20.19.22-D95-infusion. Dette kan omfatte kontrolpunktinhibitorer (monoklonale antistoffer og små molekylmodulatorer).
   3. Antiproliferative terapier bortset fra lymfodepletering af kemoterapi inden for 2 uger før infusion
   4. Kortvirkende medikamenter, der bruges til behandling af leukæmi eller lymfom (f.eks. Tyrosinkinaseinhibitorer og hydroxyurea), skal stoppes> 72 timer før leukaferese og> 72 timer før DUOCAR20.19.22-D95-infusion
   5. Andre cytotoksiske lægemidler, herunder lav dosis dagligt eller ugentlig vedligeholdelseskemoterapi, må ikke gives inden for 2 uger før leukaferese og inden for 2 uger før DUOCAR20.19.22-D95-infusion.
   6. Antistofbrug inklusive anti-CD20-terapi inden for 4 uger før infusion eller 5 halveringstider af det respektive antistof, alt efter hvad der er længere. Bemærk: Rituximab er udelukket inden for 4 uger før infusion.
   7. CNS-sygdom Profylakse eller behandling skal stoppes> 1 uge før duocar20.19.22-d95 infusion (f.eks. Intratekal methotrexat)
6. Tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter infusion
7. Aktiv replikation af eller tidligere infektion med hepatitis B eller aktiv hepatitis C (HCV RNA -positiv)
8. HIV -positive patienter (ekskl. Falske positive HIV -test, der er resultatet af den virale vektor, der blev brugt i tidligere bil T)
9. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f.eks. Blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusion)
10. Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening

11. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    1. Tilstrækkelig behandlet basalcelle eller pladecellecarcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet inden studieindgang)
    2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden bevis for gentagelse i mindst 3 år før undersøgelsen
    3. En primær malignitet, der er blevet fuldstændig resekteret og i fuldstændig remission i ≥ 5 år
12. Samtidig tilmeldt ethvert terapeutisk klinisk forsøg (undtagen for langvarig opfølgningsundersøgelser)
13. Nuværende eller foregribende brug af andre anti-neoplastiske eller undersøgelsesmidler, mens de deltager i denne undersøgelse
14. Enten diagnosticeret med en psykiatrisk sygdom eller under virkningen af ​​en social situation, der ville begrænse overholdelsen af ​​undersøgelseskravene i mening fra efterforskeren
15. Er gravid eller ammer
16. Intolerance over for excipienserne af celleproduktet
17. Hjertearytmi ikke kontrolleret med medicinsk styring
18. Aktiv Covid-19 (følg ASTCT-retningslinjer)
19. Tilstedeværelse af aktiv grad 2 til 4 akut, omfattende kronisk transplantat-mod-vært sygdom (GVHD) eller kræver systemiske steroider
20. Patienter med aktiv neurologisk autoimmun- eller inflammatorisk lidelser (f.eks. Guillain-Barré-syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)