Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di Duocar20.19.22-D95 in pazienti adulti con neoplasie recidive o refrattarie a cellule B

Criteri di inclusione:

1. Capacità del partecipante di comprendere questo studio e la volontà dei partecipanti di firmare un consenso informato scritto
2. Le donne del potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierico negativo 48 ore prima dell'inizio del regime preparatorio

3. I pazienti devono avere NHL aggressivo di B aggressivo istologicamente confermato o tutto come indicato di seguito:

   A. pazienti con cellule B recidivate o refrattarie. Dimostrazione di uno o più antigeni di interesse (CD19, CD20, CD22) nella valutazione della malattia più recente prima dell'ingresso dello studio e entro 30 giorni dall'ingresso dello studio.

   ii. I pazienti con malattia recidiva/refrattaria nel sangue, nel midollo e nei siti extramidollari, incluso il CSF, saranno ammissibili quando vi sono prove immunofenotipiche di espressione CD19 e/o CD20 e/o CD22

   iii. Malattia refrattaria primaria all'ingresso dello studio definita come: una risposta completa morfologica non è mai stata raggiunta prima dell'ingresso dello studio.

   iv. Prima recidiva iniziale all'ingresso dello studio definito come: recidiva della malattia mediante valutazione morfologica dopo la durata della prima remissione a ≤ 18 mesi

   v. Malattia refrattaria recidiva (prima o successiva recidiva) all'ingresso dello studio definito come: la risposta completa morfologica non è stata raggiunta dopo l'inizio di una terapia sistemica di seconda linea (o successiva)

   vi. Seconda o maggiore recidiva all'ingresso dello studio definito come: qualsiasi recidiva della malattia a seguito di una seconda o successiva risposta completa (con la storia del trattamento tra cui due o più linee di terapia sistemica)

   vii. Ulteriori considerazioni oltre i criteri di cui sopra:

   • I pazienti con malattia recidiva o refrattaria dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche devono essere> 100 giorni dall'HSCT per essere ammissibili alla partecipazione allo studio. Inoltre, i farmaci immunosoppressivi post-HSCT devono essere interrotti per almeno 4 settimane prima dell'ingresso dello studio
   • La terapia CAR-T precedente è consentita se ≥ 3 mesi dal completamento della terapia
   • Malattia morfologica nel midollo osseo Nota: la malattia morfologica è definita come esplosioni di almeno il 5% nel midollo osseo.

   B. NHL di cellule B aggressive istologicamente confermate, compresi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2008 dopo 2 o più linee di terapia precedente:

   io. Dlbcl non altrimenti specificato; Linfoma a cellule di grande B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL associato a infiammazione cronica; Virus Epstein-Barr (EBV)+ dlbCl degli anziani; DLBCL cutaneo primario, tipo di gamba; O II. Lymphoma di cellule B mediastinali primarie (timiche) III. Il linfoma follicolare 3b e la trasformazione del linfoma follicolare a DLBCL saranno anche inclusi IV. Linfoma a cellule B di alto grado v. Malattia refrattaria chemioterapia, definita come una o più dei seguenti:

   • La malattia refrattaria è definita come malattia progressiva o stabile come la migliore risposta alla più recente terapia o alla ricaduta entro 12 mesi dal trapianto di cellule staminali autologhe. Sono necessarie due precedenti linee di terapia per l'ammissibilità LBCL. La terapia di seconda linea può essere basata sulla chemioterapia, trapianto di cellule staminali autologhe o CAR-T.
   • Malattia recidiva o refrattaria dopo trapianto allogenico a condizione che il paziente sia di almeno 100 giorni dal trapianto di cellule staminali al momento dell'iscrizione e fuori dai farmaci immunosoppressivi per almeno 4 settimane prima dell'iscrizione

   • I pazienti devono aver ricevuto 2 o più linee di terapia precedente adeguata, tra cui almeno:

     • Anticorpo monoclonale anti-CD20 a meno che lo investigatore non determini che il tumore è CD20-negativo e
     • Un regime di chemioterapia contenente antraciclina
     • Per i pazienti con FL trasformato deve aver ricevuto una precedente chemioterapia per il linfoma follicolare e successivamente avere una malattia chemorefrattale dopo la trasformazione in DLBCL VI. Terapia di auto precedente consentita se ≥ 3 mesi dalla terapia VII. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno (Cheson 2007). Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia C. Linfoma non hodgkin indolente recidivato o refrattario. Linfoma non hodgkin indolenti istologicamente confermato, incluso linfoma follicolare di grado 1-3B o linfoma di zona marginale nodale o extranodale (entrambi i criteri di classificazione dell'OMS 2016) II. Malattia recidiva o refrattaria (per criteri di Lugano) dopo due o più precedenti linee di terapia, III. Le precedenti linee di terapia includono un anticorpo monoclonale anti-CD20 combinato con un agente alchilante IV. Terapia di auto precedente consentita se ≥ 3 mesi dalla terapia v. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno (Cheson 2007). Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia VI. Malattia recidiva o refrattaria dopo trapianto allogenico a condizione che il paziente sia di almeno 100 giorni dal trapianto di cellule staminali al momento dell'iscrizione e fuori dai farmaci immunosoppressivi per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento D. Linfoma del mantello recidiva o refrattario I. Linfoma a cellule mantine istologicamente confermata con sovraespressione di ciclina D1 o presenza della traslocazione (T11: 14) II. Malattia che è recuperata o refrattaria ad almeno 2 linee precedenti dei precedenti regimi per il linfoma III delle cellule di mantello. La terapia precedente deve aver incluso la chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina, un anticorpo monoclonale anti-CD20 e terapia con inibitore BTK
4. Terapia di auto precedente consentita se ≥ 3 mesi dalla terapia
5. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno (Cheson 2007). Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia
6. Malattia recidiva o refrattaria dopo trapianto allogenico a condizione che il paziente sia ≥ 3 mesi dal trapianto di cellule staminali al momento dell'iscrizione e fuori dai farmaci immunosoppressivi per almeno 4 settimane prima dell'iscrizione
7. Soddisfare i criteri istituzionali per la procedura di leukapheresi o avere la disponibilità del prodotto leukaferesi precedentemente raccolto e immagazzinato che soddisfi i requisiti minimi
8. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 2.
9. Funzione ematologica e di organi adeguata Nota: i pazienti con diagnosi stabilita di neutropenia benigna sono idonei a partecipare con l'ANC tra 1000-1500 se, secondo l'opinione del trattamento del medico, il trattamento della sperimentazione non comporta un eccessivo rischio di infezione al paziente.
10. Adulti di età ≥ 18 anni, senza limiti di età superiore
11. Aspettativa di vita> 2 mesi
12. ≥ 3 mesi dall'auto precedente
13. Le donne del potenziale che portano infantile e gli uomini con partner di potenziale che portano il bambino devono concordare di praticare l'astinenza sessuale o di utilizzare le forme di contraccezione elencate nella sezione potenziale/gravidanza che portano infantili dal momento della firma del consenso informato a almeno 12 mesi dopo la reazione a catena della polimerazione quantitativa. Gli uomini devono essere d'accordo a non donare lo sperma per lo stesso periodo di tempo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con CLL, trasformazione di Richter e linfoma Burkitt
2. Coinvolgimento del SNC attivo mediante malignità - malattia di CNS3, cioè pazienti con WBC contano nel CSF ≥5 e con esplosioni nel CSF in pazienti con tutto o rilevazione di NHL su CSF mediante citometria a flusso o coinvolgimento attivo del SNC sull'imaging)
3. Chemioterapia diversa dalla chemioterapia di linfodettazione entro 2 settimane dall'infusione
4. Prodotto medicinale investigativo Negli ultimi 30 giorni prima dello screening Nota: le terapie investigative non devono essere utilizzate in nessun momento durante lo studio fino alla prima progressione a seguito di Duocar20.19.22-D95 Infusione di auto T.

5. I seguenti farmaci sono esclusi:

   1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere arrestate> 72 ore prima della leukaferesi e> 72 ore prima dell'infusione di Duocar20.19.22-D95. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi di sostituzione fisiologica di steroidi: <12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente
   2. Immunosoppressione: qualsiasi altro farmaco immunosoppressivo deve essere arrestato ≥ 2 settimane prima della leukaferesi e ≥ 2 settimane prima dell'infusione Duocar20.19.22-D95. Ciò potrebbe includere inibitori del punto di controllo (anticorpi monoclonali e modulatori di piccole molecole).
   3. Terapie antiproliferative diverse dalla chemioterapia di linfodettazione entro 2 settimane prima dell'infusione
   4. I farmaci a breve termine usati per trattare la leucemia o il linfoma (ad es. Inibitori della tirosina chinasi e idrossiurea) devono essere arrestati> 72 ore prima della leukaferesi e> 72 ore prima dell'infusione Duocar20.19.22-D95
   5. Altri farmaci citotossici, tra cui la chemioterapia di manutenzione giornaliera o settimanale a bassa dose, non devono essere somministrati entro 2 settimane prima della leukaferesi e entro 2 settimane prima dell'infusione di Duocar20.19.22-d95.
   6. L'uso di anticorpi compresa la terapia anti-CD20 entro 4 settimane prima dell'infusione o 5 emivite del rispettivo anticorpo, a seconda di quale sia più lungo. Nota: rituximab è escluso entro 4 settimane prima dell'infusione.
   7. La profilassi o il trattamento della malattia del SNC deve essere arrestata> 1 settimana prima dell'infusione Duocar20.19.22-D95 (ad esempio, metotrexato intratecale)
6. Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'infusione
7. Replicazione attiva o infezione precedente con epatite B o epatite attivo C (HCV RNA positivo)
8. Pazienti positivi all'HIV (esclusi test di HIV falsi positivi risultanti dal vettore virale utilizzato nella CAR precedente T)
9. Infezione batterica, virale o fungina non controllata (ad esempio, emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
10. Angina instabile e/o infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening

11. Malignità precedente o simultanea con le seguenti eccezioni:

    1. Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattate (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso dello studio)
    2. Carcinoma in situ della cervice o del seno, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
    3. Una malignità primaria che è stata completamente resecata e in remissione completa per ≥ 5 anni
12. Contemporaneamente arruolato in qualsiasi studio clinico terapeutico (ad eccezione degli studi di follow-up a lungo termine)
13. Uso attuale o anticipato di altri agenti anti-neoplastici o investigativi durante la partecipazione a questo studio
14. Diagnosi di una malattia psichiatrica o sotto l'impatto di una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio nell'opinione dell'investigatore
15. È incinta o allattamento al seno
16. Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare
17. Aritmia cardiaca non controllata dalla gestione medica
18. COVID-19 attivo (seguire le linee guida ASTCT)
19. Presenza di una malattia da innesto cronico-anteriore cronica di grado 2 a 4 attivi (GVHD) o che richiedono steroidi sistemici
20. Pazienti con disturbi neurologici attivi neurologici auto immunitari o infiammatori (ad es. Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica)