Evaluación de la seguridad y la eficacia de Duocar20.19.22-D95 en pacientes adultos con neoplasias de células B recaídas o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del participante para comprender este estudio y la voluntad de los participantes para firmar un consentimiento informado por escrito
2. Las mujeres de potencial de férula deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 48 horas antes del inicio del régimen preparatorio

3. Los pacientes deben tener un NHL agresivo de células B agresivo confirmado histológicamente o todos como se indica a continuación:

   A. pacientes con células B recurrentes o refractarias todo i. Demostración de uno o más antígenos de interés (CD19, CD20, CD22) en la evaluación de la enfermedad más reciente antes de la entrada al estudio y dentro de los 30 días posteriores a la entrada del estudio.

   II. Los pacientes con enfermedad recurrente/refractaria en la sangre, la médula y los sitios extramedulares, incluido el LCR, serán elegibles cuando haya evidencia inmunofenotípica de CD19 y/o CD20 y/o expresión de CD22.

   iii. Enfermedad refractaria primaria en la entrada del estudio definida como: una respuesta completa morfológica nunca se ha logrado antes de la entrada al estudio.

   IV. Primera recaída temprana en la entrada del estudio definida como: recurrencia de la enfermedad por evaluación morfológica después de la duración de la primera remisión a ≤ 18 meses

   V

   VI. Segunda o mayor recaída en la entrada del estudio definida como: Cualquier recurrencia de la enfermedad después de una segunda respuesta completa o posterior (con un historial de tratamiento que incluye dos o más líneas de terapia sistémica)

   vii. Consideraciones adicionales más allá de los criterios anteriores:

   • Los pacientes con enfermedad recurrente o refractaria después del trasplante alogénico de células madre deben ser> 100 días desde HSCT para ser elegibles para la participación del estudio. Además, los medicamentos inmunosupresoros posteriores al HSCT deben suspenderse durante al menos 4 semanas antes de la entrada del estudio
   • La terapia CAR-T anterior está permitida si ≥ 3 meses desde la finalización de la terapia
   • Enfermedad morfológica en la médula ósea Nota: la enfermedad morfológica se define como explosiones que tienen al menos un 5% en la médula ósea.

   B. NHL de células B agresivas confirmadas histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS 2008 después de 2 o más líneas de terapia previa:

   i. Dlbcl no especificado de otra manera; Linfoma de células B grandes de células T/histiocitos; DLBCL asociado con inflamación crónica; Virus Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL de los ancianos; DLBCL cutáneo primario, tipo de pierna; O II. Linfoma mediastínico primario (tímico) grande III III. El linfoma folicular 3B y la transformación de linfoma folicular a DLBCL también se incluirán IV. Linfoma de células B de alto grado v. Enfermedad fractura por quimioterapia, definida como una o más de los siguientes:

   • La enfermedad refractaria se define como una enfermedad progresiva o estable como la mejor respuesta a la terapia o recaída previa más reciente dentro de los 12 meses de trasplante de células madre autólogas. Se requieren dos líneas anteriores de terapia para la elegibilidad LBCL. La terapia de segunda línea puede ser basada en quimioterapia, trasplante de células madre autólogas o CAR-T.
   • Enfermedad recurrente o refractaria después del trasplante alogénico siempre que el paciente esté al menos 100 días del trasplante de células madre al momento de la inscripción y fuera de medicamentos inmunosupresores durante al menos 4 semanas antes de la inscripción

   • Los pacientes deben haber recibido 2 o más líneas de terapia previa adecuada, incluso como mínimo:

     • anticuerpo monoclonal anti-CD20 a menos que el investigador determine que el tumor es negativo CD20 y
     • una antraciclina que contiene régimen de quimioterapia
     • Para los pacientes con FL transformado, debe haber recibido quimioterapia previa para el linfoma folicular y posteriormente tienen enfermedad quimiofractoria después de la transformación a DLBCL VI. Terapia T CAR anterior permitida si ≥ 3 meses desde la Terapia VII. Al menos 1 lesión medible de acuerdo con los criterios revisados ​​de respuesta de IWG para el linfoma maligno (Cheson 2007). Las lesiones que se han irradiadas previamente se considerarán medibles solo si la progresión se ha documentado después de la finalización de la radioterapia C. Linfoma no hodgkin indolente recurrente o refractario i. Linfoma no hodgkin indolente confirmado histológicamente, incluido el linfoma folicular de grado 1-3B o el linfoma de la zona marginal nodal o de la zona extraanodal (ambos por criterios de clasificación de 2016 de la OMS) II. Enfermedad recurrente o refractaria (por criterios de Lugano) después de dos o más líneas anteriores de terapia, III. Líneas anteriores de terapia para incluir un anticuerpo monoclonal anti-CD20 combinado con un agente alquilante IV. Terapia T CAR previa permitida si ≥ 3 meses desde la terapia v. Al menos 1 lesión medible de acuerdo con los criterios revisados ​​de respuesta de IWG para el linfoma maligno (Cheson 2007). Las lesiones que han sido irradiadas previamente se considerarán medibles solo si la progresión se ha documentado después de completar la radioterapia VI. Enfermedad recurrente o refractaria después del trasplante alogénico siempre que el paciente esté al menos 100 días del trasplante de células madre en el momento de la inscripción y fuera de los medicamentos inmunosupresivos durante al menos 4 semanas antes de la inscripción D. Lymfoma I recantiled o refractario. Linfoma de células de manto confirmado histológicamente con sobreexpresión de ciclina D1 o presencia de la translocación (T11: 14) II. Enfermedad que es recidivante o refractaria a al menos 2 líneas anteriores de regímenes anteriores para el linfoma de células manto III. La terapia previa debe haber incluido quimioterapia que contiene antraciclina o bendamustina, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y terapia con inhibidores de BTK
4. Terapia T CAR anterior permitida si ≥ 3 meses desde la terapia
5. Al menos 1 lesión medible de acuerdo con los criterios revisados ​​de respuesta de IWG para el linfoma maligno (Cheson 2007). Las lesiones que han sido irradiadas previamente se considerarán medibles solo si la progresión se ha documentado después de completar la radioterapia
6. Enfermedad recurrente o refractaria después del trasplante alogénico siempre que el paciente esté ≥ 3 meses del trasplante de células madre al momento de la inscripción y fuera de medicamentos inmunosupresores durante al menos 4 semanas antes de la inscripción
7. Cumplir con los criterios institucionales para el procedimiento de leucaféresis o tener disponibilidad del producto de leucaféresis recopilado y almacenado previamente que satisfaga los requisitos mínimos
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 a 2.
9. Nota adecuada de la función hematológica y de órganos: Los pacientes con diagnóstico establecido de neutropenia benigna son elegibles para participar con ANC entre 1000-1500 si, en opinión de tratar el médico, el tratamiento del ensayo no plantea un riesgo excesivo de infección al paciente.
10. Adultos ≥ 18 años de edad, sin límite superior de edad
11. Esperanza de vida> 2 meses
12. ≥ 3 meses desde el coche anterior
13. Las mujeres con potencial de hijos y hombres con parejas de potencial de hijos deben acordar practicar la abstinencia sexual o usar las formas de anticoncepción que figuran en la sección de potencial de inicio/embarazo desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta al menos 12 meses después de la infusión de Duocar20.19.22-D95 hasta que las células T positivas positivas para automóviles positivos ya no están presentes por la reacción de la cadena polimera de la cadena (QPCR). Los hombres deben acordar no donar esperma por el mismo período de tiempo.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con CLL, transformación de Richter y linfoma de Burkitt
2. Participación activa del SNC por malignidad: enfermedad CNS3, es decir, pacientes con recuento de WBC en LCR ≥5 y que tienen explosiones en el LCR en pacientes con todo o detección de NHL en LCR mediante citometría de flujo o participación activa del SNC en imágenes)
3. Quimioterapia que no sea la quimioterapia con lyphodepleting dentro de las 2 semanas de la infusión
4. Medicamento de investigación en los últimos 30 días antes de la detección Nota: Las terapias de investigación no deben usarse en ningún momento mientras se estudia hasta la primera progresión después de DUocar20.19.22-D95 CAR T Infusión.

5. Se excluyen los siguientes medicamentos:

   1. Los esteroides: las dosis terapéuticas de esteroides deben detenerse> 72 horas antes de la leucaféresis y> 72 horas antes de la infusión DUocar20.19.22-D95. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis de reemplazo fisiológico de esteroides: <12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente
   2. Inmunosupresión: cualquier otro medicamento inmunosupresivo debe detenerse ≥ 2 semanas antes de la leucaféresis y ≥ 2 semanas antes de la infusión DUocar20.19.22-D95. Esto podría incluir inhibidores de punto de control (anticuerpos monoclonales y moduladores de moléculas pequeñas).
   3. Terapias antiproliferativas distintas de la quimioterapia de Lymphodepleting dentro de las 2 semanas previas a la infusión
   4. Los medicamentos cortos utilizados para tratar la leucemia o el linfoma (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa, e hidroxiurea) deben detenerse> 72 horas antes de la leucaféresis y> 72 horas antes de la infusión Duocar20.19.22-D95
   5. Otros fármacos citotóxicos, incluidos la quimioterapia de mantenimiento diariamente o de mantenimiento de dosis bajas, no deben administrarse dentro de las 2 semanas anteriores a la leucaféresis y dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión DUocar20.19.22-D95.
   6. Uso de anticuerpos, incluida la terapia anti-CD20, dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión o 5 vidas medias del anticuerpo respectivo, lo que sea más largo. Nota: Rituximab se excluye dentro de las 4 semanas previas a la infusión.
   7. La profilaxis o tratamiento de la enfermedad del SNC debe detenerse> 1 semana antes de la infusión DUocar20.19.22-D95 (por ejemplo, metotrexato intratecal)
6. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas de la infusión
7. Replicación activa o infección previa con hepatitis B o hepatitis C activa (ARN de VHC positivo)
8. Pacientes VIH positivos (excluyendo la prueba de VIH falsas positivas como resultado del vector viral utilizado en el automóvil anterior T)
9. Infección bacteriana, viral o fúngica aguda no controlada de la vida (por ejemplo, hemocultivo positivo ≤ 72 horas antes de la infusión)
10. Angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la detección

11. Malignidad previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    1. Carcinoma de células basales o células escamosas tratadas adecuadamente (se requiere la curación adecuada de la herida antes de la entrada al estudio)
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino o seno, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
    3. Una malignidad primaria que se ha resecado por completo y en remisión completa durante ≥ 5 años
12. Inscrito simultáneamente en cualquier ensayo clínico terapéutico (a excepción de los estudios de seguimiento a largo plazo)
13. El uso actual o anticipado de otros agentes antieplásicos o de investigación mientras participa en este estudio
14. Ya sea diagnosticado con una enfermedad psiquiátrica o bajo el impacto de una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos de estudio en la opinión del investigador
15. Está embarazada o amamantando
16. Intolerancia a los excipientes del producto celular
17. Arritmia cardíaca no controlada con manejo médico
18. Active Covid-19 (siga las pautas de ASTCT)
19. Presencia de una enfermedad activa de grado 2 a 4 de injerto crónico contra el injerto contra huésped (EICH) o que requieren esteroides sistémicos
20. Pacientes con trastornos auto inmunes o inflamatorios neurológicos activos (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica)