Оценка безопасности и эффективности DUOCAR20.19.22-D95 у взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными B-клетками злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Способность участника понять это исследование и готовность участника подписать письменное информированное согласие
2. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке за 48 часов до начала подготовительного режима

3. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные агрессивные В-клеточные НХЛ или все, как указано ниже:

   A. Пациенты с рецидивом или рефрактерной B-Cell All i. Демонстрация одного или нескольких интересующих антигенов (CD19, CD20, CD22) в самых недавних оценках заболевания до начала исследования и в течение 30 дней после начала исследования.

   II Пациенты с рецидивом/рефрактерным заболеванием в крови, костном мозге и экстрамедаллярных участках, включая CSF, будут иметь право, когда имеются иммунофенотипические доказательства экспрессии CD19 и/или CD20 и/или CD22

   iii. Первичное рефрактерное заболевание при прохождении в исследовании определяется как: морфологический полный ответ никогда не был достигнут до начала исследования.

   IV Раннее первое рецидив при прохождении исследования определено как: рецидив заболевания по морфологической оценке после продолжительности первой ремиссии при ≤ 18 месяцев

   v. Рецидивирование рефрактерного заболевания (первое или более позднее рецидив) при изучении исследования, определяемое как: морфологический полный ответ не был достигнут после инициации системной терапии второй линии (или более поздней)

   VI Второе или большее рецидив при изучении исследования, определяемое как: любое рецидив заболевания после второго или более позднего ответа (с историей лечения, включая две или более линий системной терапии)

   VII. Дополнительные соображения выше вышеупомянутых критериев:

   • Пациенты с рецидивом или рефрактерным заболеванием после трансплантации аллогенных стволовых клеток должны составлять> 100 дней от HSCT, чтобы иметь право на участие в исследовании. Кроме того, иммуносупрессивные лекарства после HSCT должны быть прекращены в течение не менее 4 недель до начала исследования
   • Предыдущая терапия CAR-T допустима, если ≥ 3 месяцев после завершения терапии
   • Морфологическое заболевание в костном мозге Примечание: морфологическое заболевание определяется как взрывы, по крайней мере, 5% в костном мозге.

   B. Гистологически подтвержденные агрессивные B -клеточные НХЛ, включая следующие типы, определяемые ВОЗ 2008 после 2 или более линий предварительной терапии:

   я. DLBCL не указан иное; Т -клеточные/гистиоциты, богатая крупной В -клеточной лимфомой; DLBCL связан с хроническим воспалением; Вирус Эпштейна-Барра (EBV)+ DLBCL пожилых людей; Первичный кожный DLBCL, тип ноги; Или II. Первичная средостенная (тимическая) большая В -клеточная лимфома III. Фолликулярная лимфома 3B и трансформация фолликулярной лимфомы в DLBCL также будут включены в IV. Высококачественная В-клеточная лимфома против химиотерапии-резистентного заболевания, определяемое как одно или несколько из следующих:

   • Рефрактерное заболевание определяется как прогрессирующее или стабильное заболевание как лучший ответ на самую последнюю предварительную терапию или рецидив в течение 12 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Две предыдущие линии терапии необходимы для права LBCL. Терапия второй линии может быть на основе химиотерапии, аутологичной трансплантации стволовых клеток или CAR-T.
   • Рецидивное или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации, обеспечиваемого пациенту, составляет не менее 100 дней после пересадки стволовых клеток во время регистрации и выключения иммуносупрессивных препаратов в течение не менее 4 недель до регистрации

   • Пациенты должны были получить 2 или более линий адекватной предварительной терапии, в том числе как минимум:

     • моноклональное антитело против CD20, если исследователь не определит, что опухоль является CD20-отрицательным и
     • Антрациклин, содержащий режим химиотерапии
     • Для пациентов с трансформированным FL, должно быть, получали предварительную химиотерапию по фолликулярной лимфоме и впоследствии испытывают хеморуфрактерное заболевание после трансформации в DLBCL VI. Предварительная автомобильная терапия допустима, если ≥ 3 месяцев после терапии VII. По меньшей мере 1 измеримое поражение в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы (Cheson 2007). Поражения, которые ранее облучались, будут считаться измеримыми, только если прогрессирование было задокументировано после завершения лучевой терапии C. Рецидивирующая или рефрактерная индолентная неходжкинская лимфома i. Гистологически подтвержденная индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому 1-3B класса или лимфома в узловой или экстранодальной маргинальной зоне (оба по критериям классификации ВОЗ 2016) II. Рецидивирование или рефрактерное заболевание (по критериям Лугано) после двух или более предыдущих линий терапии, iii. Предыдущие линии терапии включают моноклональное антитело против CD20 в сочетании с алкилирующим агентом IV. Предварительная автомобильная терапия допустима, если ≥ 3 месяцев после терапии v. По меньшей мере 1 измеримое поражение в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы (Cheson 2007). Повреждения, которые ранее облучались, будут считаться измеримыми, только если прогрессирование было задокументировано после завершения лучевой терапии VI. Рецидивное или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации, обеспечиваемой пациенту, составляет не менее 100 дней после пересадки стволовых клеток во время регистрации и выключения иммуносупрессивных препаратов в течение по меньшей мере 4 недель до зачисления D. Рецидивная или рефрактерная мантийлеклеточная лимфома I. Гистологически подтвержденная мантий-клеточная лимфома с сверхэкспрессией циклина D1 или присутствием транслокации (T11: 14) II. Заболевание, которое либо рецидивирует, либо рефрактерно, по крайней мере, до 2 предыдущих линий предыдущих схем для мантийноклеточной лимфомы III. Предыдущая терапия должна включать химиотерапию, содержащую антрациклин или генгамустин, моноклональное антитело против CD20 и ингибитор BTK
4. Предварительная автомобильная терапия допустима, если ≥ 3 месяцев после терапии
5. По меньшей мере 1 измеримое поражение в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы (Cheson 2007). Повреждения, которые ранее облучались
6. Рецидивирование или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации, обеспечиваемого пациенту, составляет ≥ 3 месяцев после пересадки стволовых клеток во время регистрации и выкл. Иммуносупрессивных препаратов в течение не менее 4 недель до зачисления
7. Удовлетворить институциональные критерии процедуры лейкафереза ​​или иметь доступность ранее собранного и сохраненного продукта лейкафереза, который удовлетворяет минимальным требованиям
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние от 0 до 2.
9. Адекватная гематологическая функция и функция органа Примечание: пациенты с установленной диагнозом доброкачественной нейтропении имеют право участвовать с АНК между 1000-1500, если, по мнению лечения врача, лечение испытаний не представляет чрезмерного риска инфекции пациенту.
10. Взрослые ≥ 18 лет, без верхнего предела возраста
11. Ожидаемая продолжительность жизни> 2 месяца
12. ≥ 3 месяцев от предыдущего автомобиля
13. Женщины-детского потенциала и мужчины с партнерами по детскому потенциалу должны согласиться на практику сексуального воздержания или использовать формы контрацепции, перечисленные в секции детского потенциала/беременности с момента подписания информированного согласия, по крайней мере, 12 месяцев после инфузии Duocar20.19.22-D95 и до тех пор, пока не станут CAR-позитивные T-клетки, которые не будут присутствовать количественным полимеразовым реакциям (QPCOR) на двух полезных испытаниях (QPCR) на двое тестирования. Мужчины должны согласиться не делать сперму в течение того же периода времени.

Критерии исключения:

1. Пациенты с CLL, трансформацией Рихтера и лимфомой Burkitt
2. Активное участие ЦНС по злокачественной опухоле - CNS3, то есть пациенты с количеством WBC в CSF ≥5 и имеющие взрывы в CSF у пациентов со всеми или обнаружением НХЛ на CSF с помощью проточной цитометрии или активного участия ЦНС при изображении)).
3. Химиотерапия, кроме лимфодеплетирования химиотерапии в течение 2 недель после инфузии
4. Исследовательский лекарственный продукт в течение последних 30 дней до скрининга Примечание: исследуемая терапия не должна использоваться в любое время, когда в исследовании до первой прогрессии после Duocar20.19.22-D95 Автомобиль т инфузия.

5. Следующие лекарства исключены:

   1. Стероиды: терапевтические дозы стероидов должны быть остановлены> за 72 часа до лейкафереза ​​и> 72 часа до инфузии Duocar20.19,22-D95. Тем не менее, допускаются следующие физиологические дозы стероидов: <12 мг/м2/день гидрокортизон или эквивалент
   2. Иммуносупрессия: любые другие иммуносупрессивные лекарства должны быть остановлены ≥ за 2 недели до лейкафереза ​​и ≥ 2 недель до инфузии Duocar20.19,22-D95. Это может включать ингибиторы контрольной точки (моноклональные антитела и модуляторы малых молекул).
   3. Антипролиферативная терапия, отличная от химиотерапии лимфодеплитинг в течение 2 недель до инфузии
   4. Краткие препараты, используемые для лечения лейкемии или лимфомы (например, ингибиторы тирозинкиназы, а гидроксиочевина) должны быть остановлены за 3,72 часа до лейкафрезиса и> 72 часа до Duocar20.19.22-D95
   5. Другие цитотоксические препараты, в том числе низкая доза ежедневная или еженедельная поддержанная химиотерапия, не должны давать в течение 2 недель до лейкафереза ​​и в течение 2 недель до инфузии Duocar20.19,22-D95.
   6. Использование антител, включая терапию анти-CD20 в течение 4 недель до инфузии или 5 полураспада соответствующего антитела, в зависимости от того, что дольше. Примечание: ритуксимаб исключен в течение 4 недель до инфузии.
   7. Профилактика или лечение болезни ЦНС должна быть остановлена ​​за 1 неделю до инфузии Duocar20.19.22-D95 (например, интратекальный метотрексат)
6. Предварительная лучевая терапия в течение 2 недель после инфузии
7. Активная репликация или предварительной инфекции гепатитом В или активного гепатита С (положительный результат РНК HCV)
8. ВИЧ -положительные пациенты (за исключением ложноположительного теста на ВИЧ в результате вирусного вектора, используемого в предыдущем автомобиле)
9. Неконтролируемая острая опасная для жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часа до инфузии)
10. Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга

11. Предыдущая или одновременная злокачественная опухоль со следующими исключениями:

    1. Адекватно обработанное базально -клеточное или плоскоклеточное карцинома (до вступления в исследование требуется адекватное заживление ран)
    2. Участка in situ шейки матки или грудь, лечившись и без признаков рецидива в течение не менее 3 лет до исследования
    3. Первичная злокачественная опухоль, которая была полностью резецирована и в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет
12. Одновременно включено в любое терапевтическое клиническое исследование (за исключением долгосрочных последующих исследований)
13. Текущее или ожидаемое использование других анти-неопластических или исследуемых агентов во время участия в этом исследовании
14. Либо диагноз психиатрического заболевания, либо под воздействием социальной ситуации, которая ограничит соответствие требованиям обучения в мнении исследователя.
15. Беременна или кормит грудью
16. Непереносимость к экспрессии клеточного продукта
17. Сердечная аритмия не контролируется с медицинским управлением
18. Active Covid-19 (следуйте рекомендациям ASTCT)
19. Наличие активного уровня от 2 до 4 острых, обширных хронических заболеваний трансплантата против хозяина (GVHD) или которые требуют системных стероидов
20. Пациенты с активными неврологическими автоматическими иммунными или воспалительными расстройствами (например, синдром Гия-Барре, боковой амиотрофический склероз)