EGFR変異体NSCLCの患者における術後EGFR-TKI療法患者におけるコントラナラル肺結節（armor2501） (ARMOR2501)

1. バックグラウンド肺癌は、世界で最も一般的で致命的な悪性腫瘍です。 肺がん患者の0.2％〜20％が診断時に同期複数の原発性肺がん（SMPLC）を持っていると推定されており、ほとんどの病変は、イメージング臨床診療で複数の両側の地下ガラス透過性（GGO）として表示され、SMPLCの外科的収縮戦略は、患者のサイズに依存しています。 関数。 このアプローチは、しばしば外科医の主観的な判断の影響を受けます。 片側SMPLCの場合、1回の手術を通じて完全な根絶を達成できます。 ただし、両側SMPLCの場合、同時の両側手術は、特に高齢患者または肺機能が不十分な患者にとっては周術期合併症のリスクが高く、耐性が困難になります。 段階的な手術により、患者は2回目の手術と追加の周術期および麻酔関連のリスクの外傷にさらされます。4-6最初の手術が悪性である後に治療されずに左対立する病変が患者が疾患の進行のリスクが高くなります。 したがって、再発または進行を防ぎながら、2回目の手術に関連する外傷と経済的負担を最小限に抑えるために、効果的な術後治療が必要です。 現在、初期手術後の残留対側操作可能な病変に対する確立された標準療法はありません。

   表皮成長因子受容体（EGFR）は、染色体7p13-Q22にあるタンパク質チロシンキナーゼ受容体であり、200 kbにまたがり、1,186アミノ酸をコードする28のエクソンで構成されています。 糖タンパク質の分子量は約170 kDaであり、成熟した骨格筋細胞、中胚葉組織、および造血組織を除くすべての組織細胞に広く分布しています。 EGFRファミリーは、4つの構造的に類似した受容体分子で構成されています：ERBB1（EGFR）、ERBB2（HER2）、ERBB3（HER3）、およびERBB4（HER4）。これらはすべて受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーに属します。 それらには、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインが含まれており、細胞内領域はERBB癌遺伝子産物と非常に相同性です。

   異常なEGFR活性化メカニズムには、受容体増幅、リガンドの過剰発現、活性化変異、および陰性調節経路の喪失が含まれ、EGFR変異活性化は腫瘍細胞の生物学的挙動の主要なドライバーです。 EGFRを標的とする抗腫瘍剤には、小分子EGFRキナーゼ阻害剤と抗EGFR抗体が含まれます。 小分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、EGFRキナーゼドメイン内のATP結合部位に競合的に結合し、キナーゼ活性を阻害し、癌細胞の増殖と転移に関連するシグナル伝達経路をブロックします。

   SMPLCでは、患者の高い割合がEGFR変異を抱えています。8,9 National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインによると、EGFR-TKISによるアジュバント療法は、EGFR変異体IB-IIIA非小細胞肺癌（NSCLC）の患者に推奨されます。 10ただし、EGFR変異腫瘍の外科的切除後の残留対側操作可能な病変に対するEGFR-TKIの有効性は不明のままです。 レトロスペクティブ研究では、EGFR変異体SMPLC患者では、EGFR-TKI療法がいくつかの残留GGOの直径の減少をもたらし、客観的な反応率は約15％であることが示されました。 両側性病変の初期段階SMPLC患者に関する研究チームが実施した小規模探索的研究では、最大の病変は、1つの肺の完全な外科的切除後に遺伝子検査を受けました。 EGFR L858RまたはExon 19欠失変異が検出された場合、患者は3か月間EGFR-TKI療法を受け、その後胸部CTの再評価を受けました。 合計12人の患者が分析に含まれており、そのうち3人は対側手術性病変の有意な退行を示し、25％の反応率が得られました。

   以前の文献と私たちの予備的な調査結果に基づいて、二国間手術可能な病変を有する初期段階のSMPLC患者を登録する前向き研究を提案します。 片側の外科的切除とEGFR変異陽性の確認後、第3世代のEGFR-TKI療法が残留対側操作可能な病変のために投与されます。 この研究の目的は、EGFR変異体SMPLC残存病変のEGFR-TKI治療の有効性と安全性を検証し、両側SMPLC患者における将来の術後補助治療戦略の基礎を提供することを目的としています。

2. 片側手術を受けたEGFR変異を伴う両側SMPLC患者における反対側の残留病変の3か月後に、EGFR-TKI治療の1年以内に二次手術率を調査するための目的2.1一次。

2.2セカンダリ

1. EGFR-TKI治療に対する対側操作可能な病変の反応を評価する。
2. EGFR-TKIで処理された対側の残留病変の客観的応答率（ORR）を評価する。
3. EGFR-TKI治療と病気のない生存（DFS）と全生存（OS）との相関関係を調査する。
4. 患者のEGFR-TKI治療の安全性を評価する。
5. EGFR-TKI治療中の反対側病変の疾患の進行を評価する。
6. 周術期の合併症率と外科的困難を含むEGFR-TKI治療後の二次手術の安全性を評価する。

3。研究デザイン3.1サンプルサイズこの研究では、ターゲット集団の推定二次手術率に基づいてサンプルサイズを計算しました。 既存の文献と臨床経験によると、対象集団の現在の二次手術率は100％です。 EGFR-TKI治療後、二次手術率は90％に減少すると予測されています。 正確な確率を使用する片側テスト（α= 0.05） 0.95の統計的能力で、必要なサンプルサイズは29人の患者であると判断されました。 潜在的な10％のドロップアウト率を説明するために、合計32人の患者が研究に登録されます。

3.2介入この研究は、両側SMPLCの32人の患者を前向きに登録することを計画しており、それぞれが手術可能な病変を示しています。 国際的なガイドラインに従って、病変の片側は治癒的な外科的切除を受け、登録は遺伝子検査によるEGFR感受性変異の確認時にのみ許可されます。 正式な登録の前に、参加者は周術期の合併症から完全に自由であるか、術後合併症から回復した必要があります。

登録された患者は、術後4〜10週間以内にベースラインの追跡を受け、同じ日にEGFR-TKI治療の3か月のレジメンを開始します。 さらに、CTイメージングのフォローアップは、ベースライン評価後の3か月目に実施されます。 患者が耐えられない治療関連の副作用を経験した場合、EGFR-TKI療法は中止されます。

EGFR-TKI治療の3か月の後に残留病変が続く場合、学際的なチーム（MDT）が招集して、外科的介入の必要性を集合的に決定します。

3.3研究エンドポイント主要エンドポイント：二次手術率：3か月のEGFR-TKI治療レジメンの完了後、疾患の進行または病変の持続のいずれかにより残留病変の外科的切除を受ける登録患者の割合。

セカンダリエンドポイント：

1. EGFR-TKIの反応率：追跡放射線評価中に独立審査委員会（IRC）によって決定されるように、CTイメージングの残留病変の直径の測定可能な減少を示す患者の割合。
2. 客観的反応率（ORR）：標準化された腫瘍学的基準に従って、腫瘍負担の有意な減少、完全な応答（CR）および部分反応（PR）を含む患者の割合として定義されます。
3. 全生存（OS）：患者の登録の日付から全死因死亡までの期間として定義されます。
4. 無病生存（DFS）：患者の登録から疾患の再発、進行、または死亡率の最初の確認された発生までの間隔として定義されます。
5. 治療関連の有害事象：EGFR-TKI療法に関連する有害事象の発生率と重症度は、有害事象の一般的な用語基準（CTCAE）バージョン5.0に従って分類されます。
6. 治療中の疾患の進行率：総研究コホートと比較して、EGFR-TKI療法を受けている間、反対側の手術性病変で疾患の進行を経験する患者の割合として定義されます。

腫瘍反応と疾患の進行は、研究調査員によるRECIST 1.1基準に従って評価されます。 データ分析の時点で生き続け、疾患の再発のない患者の場合、最新の放射線評価の日付は検閲時点として使用されます。

4。研究集団4.1包含基準

疾患関連の包含基準：

1. SMPLCと診断された患者（MM/ACCP臨床基準による）。 術前胸部CT（1mmスライスの厚さ）は、複数の両側病変を明らかにし、すべての外科的基準[純粋な挽いたグラス結節（GGN）は> 1cm）および標準的な抗炎症治療後に変化しないことを満たしています。
2. 患者は、手術前に標準的な抗炎症治療を受けました。
3. 手術された肺の主要な病変は、T1-2N0M0として上演されます。
4. 患者は肺の片側の外科的切除を受けており、病理学は腺癌とEGFR感受性の突然変異を確認しています（エクソン19の欠失またはエクソン21 L858Rポイント変異）。
5. 片側切除の後、対側肺は、少なくとも1つの悪性残留結節[≥8mm（純粋なGGNは> 1cm）および<3cmである必要があり、標準的な抗炎症治療後に変化しない]を持たなければなりません。
6. ECOGパフォーマンスステータス（PS）スコア0-1。

一般的な包含基準：

1. 患者は自発的に研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントに署名します。
2. 患者は良好なコンプライアンスを示します。
3. 患者は経口投薬が可能です。
4. 18〜75歳の患者。
5. 術後EGFR-TKIアジュバント療法に耐えることができる患者、ECOGパフォーマンスステータスは0-1で、予想される生存期間は3か月以上です。

4.2除外基準

1. リンパ節転移または遠隔転移の患者。
2. 手術に耐えられない重度の心臓、肺、肝臓、または腎機能障害のある患者。
3. 5年以内に他の悪性腫瘍の既往歴のある患者（乳房内の頸部癌、子宮頸部癌、乳房の乳管癌、乳頭甲状腺癌、および表在性膀胱腫瘍を除く）。
4. QTC間隔を延長するか、研究期間中にそのような薬を継続する必要がある心室性頻脈を誘導することが知られている患者。
5. 間質性肺疾患（ILD）または薬物誘発性ILDの病歴を持つ患者。
6. 薬物摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性のある重度の胃腸機能障害、疾患、または臨床症状のある患者。
7. 活性肝炎、C型肝炎、またはHIV感染症の患者。
8. 避妊対策を講じていない妊娠中または授乳中の女性または出産の可能性のある女性。
9. 制御されていない神経障害または精神障害または精神疾患の患者。
10. 他の臨床試験に参加している患者、またはこの試験中に他の抗腫瘍治療を受けると予想される患者。
11. 調査官による研究に適していないと思われるその他の条件4.3募集

考慮事項：

• Sun Yat-Sen University Cancer Centerの胸部外科部の外来患者。
• 適格な患者が日常的な臨床相談中に研究に紹介される医師の紹介を通じて募集。
• 研究中のEGFR-TKI治療のコストは完全にカバーされ、患者に経済的負担はありません。

4.4研究からの治療/撤退の中止の基準4.4.1研究治療被験者の中止は、いつでも何らかの理由で治療を中止することができます。 さらに、研究者は、有害事象が発生した場合に治療を中止するかどうかを決定する場合があります。 さらに、被験者が継続的な治療に適さないとみなされたり、研究プロトコルに違反したりする場合、または管理および/または安全上の理由で中止が必要な場合、治療が終了する場合があります。

被験者は、次の状況のいずれかで治療を中止しなければなりませんが、研究内で監視され続けることがあります。

被験者または被験者の法定代理人は、治療を中止するための要求を要求します。

研究プロトコルによれば、治療の中止が必要になる有害事象が発生します。

被験者は、積極的な治療を必要とする新しい悪性腫瘍を開発します。 さらなる治療を妨げる併存疾患が発生します。 調査員は、研究から被験者を撤回することを決定します。 被験者の血清妊娠検査は、肯定的な結果を返します。 被験者はコンプライアンスが不十分であることを示しています。 調査員は、被験者の疾患の状態または個人的な状況に基づいて、治験薬の継続的な投与が継続的な投与により、被験者が不必要なリスクにさらされると判断します。

プロトコル指定治療の完了。 4.4.2 研究から離れた患者の研究からの撤退、調査官は、離脱の理由と有害事象（AE）が発生したかどうかについて問い合わなければなりません。 可能であれば、調査員は、引きこもった患者のフォローアップ訪問と評価を実施する必要があります。 撤退の理由と中止の日付（つまり、研究薬の最後の用量の日付）は、症例報告書（CRF）に文書化する必要があります。 患者は、残りのすべての研究薬を返品する必要があります。

撤退の時点で、新たに発達または悪化したグレード3または4の実験室異常がある場合、有害事象（CTCAE）の一般的な用語基準に従って、患者はさらなる検査を受けなければなりません。 結果は、異常が根底にある疾患のために不可逆的であると見なされない限り、実験室の値がグレード1または2に戻るまでCRFの関連セクションに記録する必要があります。 そのような場合、調査員はCRFと患者の医療記録の両方で評価を文書化する必要があります。

研究者が患者の根底にある疾患のために解決が可能ではないと判断しない限り、研究中止時点でのすべての進行中の研究関連の毒性および深刻な有害事象（SAE）は解決まで追跡する必要があります。

研究治療の中止後、調査員は、研究薬の最後の投与から30日以内に既存または新しく発生するすべてのAEを監視する必要があります。 この期間内に発生する新しいAEとSAEは報告する必要があり、SAEは24時間以内にスポンサーに通知を必要とします。 上記のように、有害事象の解決までフォローアップは継続する必要があります。

患者が研究中または研究完了後28日以内に死亡した場合、調査員はSAEレポートフォームに死因を詳細に文書化し、24時間以内に提出する必要があります。

5.フォローアップ登録患者は、術後4週間（10週間以内）にベースラインのフォローアップを受け、同じ日にEGFR-TKI治療の3か月コースを開始します。 さらに、患者はベースライン評価後の3か月目にCTイメージングのフォローアップを受けます。 患者が耐えられない治療関連の副作用を経験した場合、EGFR-TKI療法は中止されます。 3か月後に残留病変が続く場合、学際的なチーム（MDT）が招集して、外科的介入が必要かどうかを判断します。

術後EGFR-TKI治療を受けているすべての患者は、術後5年間フォローアップされます。 初年度のフォローアップスケジュールは次のとおりです。

• 一般的な健康状態、症状と徴候、日常的な血液検査、日常的な生化学検査、コントラスト強化胸部CTスキャン、腹部超音波の評価を含む3か月ごとに追跡調査（肝臓、胆嚢、膵臓、膵臓、両側腎臓、および両側副腎をカバーする）。
• 安全監視は、一般的な健康状態、症状と兆候、日常的な血液検査、日常的な生化学試験の評価を含む、治療中の4〜6週間ごとに訪問します。
• 頭蓋MRIおよび骨スキャンは、調査員の裁量で臨床的適応に基づいて実行されます。

2〜3年のフォローアップスケジュールは次のとおりです。

• 一般的な健康状態、症状と兆候、日常的な血液検査、日常的な生化学検査、コントラスト強化胸部CTスキャン、腹部超音波の評価を含む6か月ごとに追跡調査（肝臓、胆嚢、膵臓、膵臓、両側腎臓、および両側副腎を覆う）。
• 頭蓋MRIおよび骨スキャンは、調査員によって臨床的に示されているように実施されます。

3〜5年のフォローアップスケジュールは次のとおりです。

• 一般的な健康状態、症状と徴候、日常的な血液検査、日常的な生化学試験、コントラスト強化胸部CTスキャン、腹部超音波の評価を含む12か月ごとに追跡調査（肝臓、胆嚢、膵臓、膵臓、両側腎臓、および両側副腎を覆う）。
• Cranial MRIおよび骨スキャンは、調査員によって決定された臨床的必要性に基づいて実行されます。