Postoperative EGFR-TKI-Therapie für kontralaterale pulmonale Knötchen bei Patienten mit EGFR-Mutant NSCLC （Rüstung2501） (ARMOR2501)

1. Hintergrund -Lungenkrebs ist weltweit die häufigste und tödlichste Malignität. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and lung Funktion. Dieser Ansatz wird oft vom subjektiven Urteil des Chirurgen beeinflusst.2 Für einseitige SMPLC kann durch eine einzige Operation eine vollständige Ausrottung erreicht werden. Für bilaterale SMPLC birgt die gleichzeitige bilaterale Chirurgie jedoch ein hohes Risiko für perioperative Komplikationen, insbesondere für ältere Patienten oder bei schlechten Lungenfunktionen, was es schwierig macht, zu tolerieren.3Convers, Die inszenierte Operation setzt Patienten dem Trauma einer zweiten Operation und zusätzlichen perioperativen und betäubungsbedingten Risiken aus. Daher ist eine wirksame postoperative Behandlung erforderlich, um ein Wiederauftreten oder Fortschreiten zu verhindern und gleichzeitig das Trauma und die finanzielle Belastung im Zusammenhang mit einer zweiten Operation zu minimieren.7 Also, und Derzeit gibt es nach der ersten Operation keine festgelegte Standardtherapie für verbleibende kontralaterale operative Läsionen.

   Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein Protein-Tyrosinkinase-Rezeptor auf Chromosom 7p13-Q22, der 200 kb überschreitet und aus 28 Exons besteht, die 1.186 Aminosäuren codieren. Das Glykoprotein hat ein Molekulargewicht von ungefähr 170 kDa und ist in allen Gewebezellen mit Ausnahme von reifen Skelettmuskelzellen, mesodermalen Geweben und hämatopoetischen Geweben weit verbreitet. Die EGFR -Familie besteht aus vier strukturell ähnlichen Rezeptormolekülen: Erbb1 (EGFR), Erbb2 (HER2), Erbb3 (HER3) und Erbb4 (HER4), die alle zur Familie der Rezeptor -Tyrosinkinase (RTK) gehören. Sie enthalten eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne, wobei die intrazelluläre Region dem ErbB-Onkogen-Produkt sehr homolog ist.

   Aberrante EGFR -Aktivierungsmechanismen umfassen die Rezeptoramplifikation, die Ligandenüberexpression, die Aktivierung von Mutationen und den Verlust negativer regulatorischer Wege, wobei die Aktivierung der EGFR -Mutation der Haupttreiber des abnormalen biologischen Verhaltens von Tumorzellen ist. Anti-Tumor-Mittel, die auf EGFR abzielen, umfassen kleine Molekül-EGFR-Kinase-Inhibitoren und Anti-EGFR-Antikörper. EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) mit kleinen Molekülen binden an der ATP-Bindungsstelle innerhalb der EGFR-Kinase-Domäne, hemmen die Kinaseaktivität und die Blockierung von Signaltransduktionswegen im Zusammenhang mit Krebszellproliferation und Metastasierung.

   In SMPLC haben ein hoher Anteil der Patienten EGFR -Mutationen.8,9 Laut den NCCN-Richtlinien für das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wird für Patienten mit EGFR-Mutant IB-IIIa nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eine adjuvante Therapie mit EGFR-TKIs empfohlen. Die Wirksamkeit von EGFR-TKIs für verbleibende kontralaterale operative Läsionen nach chirurgischer Resektion eines EGFR-mutanten Tumors bleibt jedoch unklar. Eine retrospektive Studie zeigte, dass bei EGFR-mutanten SMPLC-Patienten die EGFR-TKI-Therapie zu einer Verringerung des Durchmessers einiger Rest-GGOs führte, wobei eine objektive Rücklaufquote von ungefähr 15%.7 Diese retrospektive Studie gab jedoch nicht fest, ob sie standardisierte Anti-Intyps-Behandlung erhielten. In einer kleinen explorativen Studie, die unser Forschungsteam an SMPLC-Patienten im Frühstadium mit bilateralen operativen Läsionen durchgeführt hat, wurde die größte Läsion nach vollständiger chirurgischer Resektion einer Lunge Gentests unterzogen. Wenn EGFR l858R oder Exon 19-Deletionsmutationen nachgewiesen wurden, erhielten die Patienten drei Monate lang eine EGFR-TKI-Therapie, gefolgt von einer Neubewertung der Brust-CT. Insgesamt 12 Patienten wurden in die Analyse einbezogen, von denen 3 eine signifikante Regression kontralateraler operierender Läsionen zeigten und eine Rücklaufquote von 25%ergab.

   Basierend auf früheren Literatur und unseren vorläufigen Forschungsergebnissen schlagen wir eine prospektive Studie vor, in der SMPLC-Patienten mit bilateralen operativen Läsionen im Frühstadium eingeschrieben sind. Nach der chirurgischen Resektion einer Seite und der Bestätigung der EGFR-Mutationspositivität wird die EGFR-TKI-Therapie der dritten Generation für verbleibende kontralaterale operative Läsionen verabreicht. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit der EGFR-TKI-Behandlung für EGFR-Mutant-SMPLC-Restläsionen zu validieren und eine Grundlage für zukünftige postoperative adjuvante Behandlungsstrategien bei bilateralen SMPLC-Patienten darzustellen.

2. Ziel 2.1 Primär zur Untersuchung der Sekundärchirurgie-Rate innerhalb eines Jahres nach drei Monaten EGFR-TKI-Behandlung bei kontralateralen Restläsionen bei Patienten mit bilateraler SMPLC mit EGFR-Mutationen, die einseitiger Operationen unterzogen wurden.

2.2 sekundär

1. Bewertung der Reaktion kontralateraler operierbarer Läsionen auf die EGFR-TKI-Behandlung.
2. Bewertung der objektiven Rücklaufquote (ORR) von kontralateralen Restläsionen, die mit EGFR-TKI behandelt wurden.
3. Untersuchung der Korrelation zwischen EGFR-TKI-Behandlung und krankheitsfreiem Überleben (DFS) sowie Gesamtüberleben (OS).
4. Bewertung der Sicherheit der EGFR-TKI-Behandlung bei Patienten.
5. Bewertung des Fortschreitens der Krankheit in kontralateralen Läsionen während der EGFR-TKI-Behandlung.
6. Bewertung der Sicherheit der sekundären Operation nach EGFR-TKI-Behandlung, einschließlich perioperativer Komplikationsraten und chirurgischer Schwierigkeit.

3. Studiendesign 3.1 Stichprobengröße Diese Studie berechnete die Stichprobengröße basierend auf der geschätzten Sekundärchirurgie in der Zielpopulation. Nach bestehender Literatur und klinischer Erfahrung beträgt die aktuelle Sekundärchirurgie in der Zielpopulation 100%. Nach der EGFR-TKI-Behandlung wird die Sekundärchirurgie-Rate voraussichtlich auf 90%sinken. Unter Verwendung eines genauen Wahrscheinlichkeitstests (α = 0,05) Bei einer statistischen Leistung von 0,95 wurde die erforderliche Stichprobengröße als 29 Patienten bestimmt. Um eine potenzielle Abbrecherquote von 10% zu berücksichtigen, werden insgesamt 32 Patienten in die Studie eingeschlossen.

3.2 Intervention Diese Studie plant, prospektiv 32 Patienten mit bilateraler SMPLC aufzunehmen, wobei jeweils operative Läsionen enthalten sind. In Übereinstimmung mit den internationalen Richtlinien wird eine Seite der Läsion eine kurative chirurgische Resektion erfahren, und die Aufnahme wird nur bei Bestätigung einer EGFR-sensitiven Mutation durch Gentests zulässig. Vor der formellen Einschreibung müssen die Teilnehmer völlig frei von perioperativen Komplikationen sein oder sich von postoperativen Komplikationen erholt haben.

Eingeschriebene Patienten werden innerhalb von 4 bis 10 Wochen nach der Operation einer Basis-Follow-up unterzogen und am selben Tag ein dreimonatiges Regime der EGFR-TKI-Behandlung beginnen. Darüber hinaus wird im dritten Monat nach der Basisbewertung eine CT-Imaging-Follow-up durchgeführt. Wenn ein Patient unerträgliche behandlungsbedingte Nebenwirkungen aufweist, wird die EGFR-TKI-Therapie abgesetzt.

Wenn Restläsionen nach drei Monaten EGFR-TKI-Behandlung bestehen, wird ein multidisziplinäres Team (MDT) einberufen, um die Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention gemeinsam zu bestimmen.

3.3 Endpunkte der Studie Primäre Endpunkte: Sekundärchirurgie-Rate: Der Anteil der eingeschriebenen Patienten, die nach Abschluss eines dreimonatigen EGFR-TKI-Behandlungsschemas aufgrund des Fortschreitens der Krankheit oder der Persistenz von Läsionen eine chirurgische Resektion von Restläsionen unterliegen.

Sekundäre Endpunkte:

1. EGFR-TKI-Ansprechrate: Der Anteil der Patienten, die eine messbare Verringerung des Durchmessers einer Restläsion zur CT-Bildgebung aufweisen, wie von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss (IRC) während der radiologischen Bewertung der Nachuntersuchungen ermittelt.
2. Objektive Ansprechrate (ORR): definiert als der Anteil der Patienten, die eine signifikante Verringerung der Tumorbelastung erzielen und Fälle der vollständigen Reaktion (CR) und teilweise Reaktion (PR) gemäß standardisierten onkologischen Kriterien umfassen.
3. Gesamtüberleben (OS): definiert als die Dauer ab dem Datum der Patientenaufnahme bis zur Gesamtmortalität.
4. Krankheitsfreies Überleben (DFS): definiert als das Intervall von der Patientenaufnahme bis zum ersten bestätigten Auftreten von Krankheitsrezidiven, Fortschritten oder Mortalität.
5. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse: Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der EGFR-TKI-Therapie, klassifiziert nach den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version 5.0.
6. Fortschreiten der Krankheiten während der Behandlung: definiert als der Anteil der Patienten, bei denen sich kontralaterale operative Läsionen bei einer EGFR-TKI-Therapie im Vergleich zur gesamten Studienkohorte unterziehen.

Die Tumorreaktion und das Fortschreiten der Krankheiten werden gemäß den Kriterien von Recist 1.1 durch Studienforscher bewertet. Für Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenanalyse am Leben und des Rezidivs für Krankheiten bleiben, wird das Datum ihrer jüngsten radiologischen Bewertung als Zensurzeitpunkt verwendet.

4. Studienpopulation 4.1 Einschlusskriterien

Kriterien im Zusammenhang mit Krankheiten: Kriterien:

1. Patienten, bei denen SMPLC diagnostiziert wurde (gemäß den klinischen MM/ACCP -Kriterien). Die präoperative Brust-CT-Dicke (1 mm Scheibendicke) zeigt mehrere bilaterale Läsionen, die alle chirurgischen Kriterien [≥8mm (reine Bodenglasknoten (GGNs)) erfüllen, müssen> 1 cm) und nach einer standardmäßigen entzündungshemmenden Behandlung unverändert].
2. Die Patienten erhielten vor der Operation eine standardmäßige entzündungshemmende Behandlung.
3. Die primäre Läsion in der betriebenen Lunge wird als T1-2N0M0 inszeniert.
4. Die Patienten haben eine chirurgische Resektion einer Seite der Lunge unterzogen, wobei die Pathologie das Adenokarzinom und eine EGFR-sensitive Mutation bestätigt (Exon 19-Deletion oder Exon 21 L858R-Punktmutation).
5. Nach einer einseitigen Resektion muss die kontralaterale Lunge mindestens einen vermuteten malignen Restknoten [≥ 8 mm (reine GGNs müssen> 1 cm) und <3 cm, unverändert nach einer standardmäßigen entzündungshemmenden Behandlung], die durch einen qualifizierten Radiologen und ein thorakisches Chirur als bösartig bestätigt werden muss, aufweisen.
6. ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0-1.

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Patienten nehmen freiwillig an der Studie teil und unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung.
2. Patienten zeigen eine gute Einhaltung.
3. Patienten können orale Medikamente in der Lage sind.
4. Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
5. Patienten, die postoperative EGFR-TKI-Adjuvans-Therapie tolerieren können, mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und einem erwarteten Überleben von mehr als drei Monaten.

4.2 Ausschlusskriterien

1. Patienten mit Lymphknotenmetastasierung oder entfernte Metastasierung.
2. Patienten mit schwerem Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, die keine Operation tolerieren können.
3. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Malignitäten innerhalb von fünf Jahren (außer effektiv kontrolliertes Basalzellkarzinom, Halskarzinom in situ, duktales Karzinom in situ der Brust, papilläres Thyreoidkarzinom und oberflächliche Blasentumoren).
4. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTC -Intervall verlängern oder eine ventrikuläre Tachykardie induzieren, die solche Medikamente während des Untersuchungszeitraums fortsetzen müssen.
5. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankungen (ILD) oder medikamenteninduzierter ILD.
6. Patienten mit schweren gastrointestinalen Funktionsstörungen, Krankheiten oder klinischen Symptomen, die die Aufnahme, den Transport oder die Absorption von Arzneimitteln beeinflussen können.
7. Patienten mit aktiver Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV -Infektionen.
8. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine Verhütungsmaßnahmen ergriffen haben.
9. Patienten mit unkontrollierten neurologischen oder psychiatrischen Störungen oder psychischen Erkrankungen.
10. Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen oder in dieser Studie andere Anti-Tumor-Behandlungen erhalten.
11. Andere Bedingungen, die für die Studie der Forscher 4.3 Rekrutierung als ungeeignet eingestuft wurden

Überlegungen:

• Ambulante Patienten des Ministeriums für Thoraxchirurgie am Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Rekrutierung durch Überweisung von Ärzten, bei der berechtigte Patienten während der routinemäßigen klinischen Konsultationen in die Studie eingeführt werden;
• Die Kosten für die EGFR-TKI-Behandlung während der Studie werden vollständig abgedeckt, ohne finanzielle Belastung für die Patienten.

4.4 Kriterien zum Absetzen der Behandlung/Entzug aus der Studie 4.4.1 Absetzen der Studienbehandlung Die Probanden können die Behandlung jederzeit und aus irgendeinem Grund absetzen. Darüber hinaus können die Ermittler bestimmen, ob die Behandlung eingestellt werden soll, wenn ein nachteiliges Ereignis auftritt. Darüber hinaus kann die Behandlung beendet werden, wenn das Subjekt für die fortgesetzte Therapie als ungeeignet angesehen wird, gegen das Studienprotokoll verstößt oder wenn die Absetzen für administrative und/oder Sicherheitsgründe erforderlich ist.

Die Probanden müssen die Behandlung unter einer der folgenden Umstände absetzen, können jedoch weiterhin innerhalb der Studie überwacht werden:

Das Subjekt oder die gesetzlichen Vertreter des Subjekts beantragt, die Behandlung einzustellen.

Ein unerwünschtes Ereignis tritt auf, das nach dem Studienprotokoll ein Behandlungsabbruch erfordert.

Das Subjekt entwickelt eine neue Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert. Es entsteht eine komorbide Erkrankung, die eine weitere Behandlung ausschließt. Der Ermittler beschließt, das Thema aus der Studie zurückzuziehen. Der Serumschwangerschaftstest des Probanden gibt ein positives Ergebnis zurück. Das Subjekt zeigt eine schlechte Einhaltung. Der Ermittler stellt fest, dass die fortgesetzte Verabreichung des Untersuchungsmedikaments aufgrund des Krankheitsstatus des Subjekts oder des persönlichen Umstände das Gegenstand unnötiges Risiko aussetzen würde.

Fertigstellung der Protokoll-spezifizierten Behandlung. 4.4.2 Der Rückzug aus der Studie für Patienten, die sich aus der Studie zurückziehen, muss der Forscher nach dem Grund für den Rückzug und darüber, ob unerwünschte Ereignisse (AEs) aufgetreten sind. Bei machbarerem Maße sollte der Ermittler Follow-up-Besuche und -bewertungen für zurückgezogene Patienten durchführen. Der Grund für den Entzug und das Datum der Abnahme (d. H. Das Datum der letzten Dosis des Studienmedikaments) muss im Fallberichtsformular (CRF) dokumentiert werden. Die Patienten sollten alle verbleibenden Studienmedikamente zurückgeben.

Zum Zeitpunkt des Rückzugs muss der Patient nach den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) neu entwickelte oder verschärfte Laborstörungen gemäß den gemeinsamen Terminologiekriterien vorliegen. Die Ergebnisse sollten im relevanten Abschnitt des CRF erfasst werden, bis die Laborwerte in Grad 1 oder 2 zurückkehren, es sei denn, die Anomalien werden aufgrund der zugrunde liegenden Krankheit als irreversibel eingestuft. In solchen Fällen muss der Ermittler seine Bewertung sowohl in der CRF als auch in der Krankenakte des Patienten dokumentieren.

Alle laufenden Studienbezogenen Toxizitäten und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) zum Zeitpunkt des Studienabbruchs müssen bis zur Lösung befolgt werden, es sei denn, der Forscher stellt fest, dass die Lösung aufgrund der zugrunde liegenden Krankheit des Patienten unwahrscheinlich ist.

Nach Abbruch der Studienbehandlung muss der Forscher alle bereits bestehenden oder neu vorkommenden AEs innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments überwachen. Jegliche neue AES und SAEs, die innerhalb dieses Zeitraums auftreten, müssen gemeldet werden, wobei SAEs innerhalb von 24 Stunden eine Benachrichtigung an den Sponsor erfordern. Das Follow-up muss bis zur Auflösung des oben beschriebenen unerwünschten Ereignisses fortgesetzt werden.

Wenn ein Patient während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Abschluss der Studie stirbt, muss der Ermittler die Todesursache im SAE -Bericht ausführlich dokumentieren und innerhalb von 24 Stunden einreichen.

5. Nachfolgende Patienten werden 4 Wochen nach der Operation (spätestens 10 Wochen) einer Basis-Follow-up unterzogen und am selben Tag einen 3-monatigen Verlauf der EGFR-TKI-Behandlung einleiten. Darüber hinaus werden die Patienten im dritten Monat nach der Grundlinienbewertung einer CT-Imaging-Follow-up unterzogen. Wenn ein Patient unerträgliche behandlungsbedingte unerwünschte Reaktionen aufweist, wird eine EGFR-TKI-Therapie abgesetzt. Wenn Restläsionen nach drei Monaten bestehen, wird ein multidisziplinäres Team (MDT) einberufen, um festzustellen, ob eine chirurgische Intervention gerechtfertigt ist.

Alle Patienten, die eine postoperative EGFR-TKI-Behandlung erhalten, werden fünf Jahre postoperativ nachverfolgt. Der Follow-up-Zeitplan für das erste Jahr lautet wie folgt:

• Die Nachuntersuchung alle drei Monate, einschließlich Bewertungen des allgemeinen Gesundheitszustands, Symptome und Anzeichen, routinemäßigen Blutuntersuchungen, routinemäßigen biochemischen Tests, kontrastverstärkten CT-Scans und abdominaler Ultraschall (Abdeckung der Leber, Gallenblase, Milz, Bauchbauchbauchspeicheldrüse).
• Sicherheitsüberwachungsbesuche alle 4-6 Wochen während der Behandlung, einschließlich Bewertungen des allgemeinen Gesundheitszustands, Symptome und Anzeichen, routinemäßigen Blutuntersuchungen und routinemäßigen biochemischen Tests.
• Schädel -MRT- und Knochenscans werden auf der Grundlage klinischer Indikationen nach Ermessen des Forschers durchgeführt.

Der Follow-up-Zeitplan für die Jahre 2-3 ist wie folgt:

• Die Nachuntersuchung alle sechs Monate, einschließlich Bewertungen des allgemeinen Gesundheitszustands, Symptome und Anzeichen, routinemäßigen Blutuntersuchungen, routinemäßigen biochemischen Tests, kontrastverstärkten CT-Scans und abdominaler Ultraschall (Abdeckung der Leber, Gallenblase, Milz, Bauchbauchbauchspeicheldrüse).
• Die Schädel -MRT- und Knochenscans werden wie vom Forscher klinisch angegeben.

Der Follow-up-Zeitplan für Jahre 3-5 ist wie folgt:

• Nachfolger alle 12 Monate, einschließlich der Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustands, der Symptome und Anzeichen, routinemäßigen Blutuntersuchungen, routinemäßigen biochemischen Tests, kontrastverstärkten CT-Scans und abdominaler Ultraschall (Abdeckung der Leber, Gallenblasen, Milz, Bauchbauchbauchspeicheldrüse).
• Schädel -MRT- und Knochenscans werden auf der Grundlage der klinischen Notwendigkeit durchgeführt, wie vom Forscher festgelegt.