Postoperativ EGFR-TKI-terapi for Kontralaterale lunge-knuder hos patienter med EGFR-mutant NSCLC （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Baggrundslungekræft er den mest udbredte og dødeligste malignitet over hele verden. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and lungefunktion. Denne tilgang påvirkes ofte af kirurgens subjektive dom.2 For ensidig SMPLC kan komplet udryddelse opnås gennem en enkelt operation. For bilateral SMPLC har samtidig bilateral kirurgi imidlertid en høj risiko for perioperative komplikationer, især for ældre patienter eller dem med dårlig lungefunktion, hvilket gør det vanskeligt at tolerere. Iscenesat kirurgi udsætter patienter for traumet ved en anden operation og yderligere perioperativ og anæstesirelaterede risici.4-6 Hvis den kontralaterale læsion, der er ubehandlet efter den første operation, er ondartet, står patienten over for en høj risiko for sygdomsprogression. Derfor er effektiv postoperativ behandling nødvendig for at forhindre gentagelse eller progression, samtidig med at traumet og økonomisk byrde er forbundet med en anden operation. Der er i øjeblikket ingen etableret standardterapi for resterende kontralaterale operable læsioner efter den første operation.

   Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) er en protein-tyrosinkinase-receptor placeret på kromosom 7p13-Q22, der spænder over 200 kb og sammensættes af 28 eksoner, der koder for 1.186 aminosyrer. Glycoproteinet har en molekylvægt på ca. 170 kDa og er vidt fordelt i alle vævsceller undtagen modne skeletmuskelceller, mesodermale væv og hæmatopoietiske væv. EGFR -familien består af fire strukturelt lignende receptormolekyler: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) og ERBB4 (HER4), som alle hører til receptor tyrosinkinase (RTK) familie. De indeholder et ekstracellulært ligandbindende domæne, et transmembrane domæne og et intracellulært tyrosinkinase-domæne, hvor den intracellulære region er meget homolog med ERBB-onkogenproduktet.

   Aberrant EGFR -aktiveringsmekanismer inkluderer receptoramplifikation, ligand -overekspression, aktivering af mutationer og tab af negative regulatoriske veje, hvor EGFR -mutationsaktivering er den primære drivkraft for tumorcelle unormal biologisk opførsel. Anti-tumormidler, der er målrettet mod EGFR, inkluderer småmolekyle EGFR-kinaseinhibitorer og anti-EGFR-antistoffer. Small-molekyle EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer (TKI'er) binder konkurrencedygtigt til ATP-bindende sted inden for EGFR-kinase-domænet, hvilket hæmmer kinaseaktivitet og blokerer signaltransduktionsveje relateret til kræftcelleproliferation og metastase.

   I SMPLC har en høj andel af patienterne EGFR -mutationer.8,9 I henhold til det nationale omfattende kræftnetværk (NCCN) retningslinjer anbefales adjuvansbehandling med EGFR-TKI'er til patienter med EGFR-mutant IB-IIIA ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). 10.00 effektiviteten af ​​EGFR-TKI'er for resterende kontralaterale operable læsioner efter kirurgisk resektion af en EGFR-mutant tumor er uklar. En retrospektiv undersøgelse viste, at hos EGFR-mutante SMPLC-patienter førte EGFR-TKI-terapi til en reduktion i diameteren af ​​nogle resterende GGO'er, med en objektiv responsrate på ca. 15%.7 Imidlertid bekræftede denne retrospektive undersøgelse ikke placeringen, størrelsen eller arten af ​​de resterende GGO'er, og heller ikke bekræftede det, om de modtog standardiseret anti-påvirkende behandling. I en lille efterforskningsundersøgelse udført af vores forskerteam på SMPLC-patienter med bilater med bilaterale operable læsioner blev den største læsion underkastet genetisk test efter fuldstændig kirurgisk resektion af en lunge. Hvis EGFR L858R eller exon 19-deletionsmutationer blev påvist, modtog patienterne EGFR-TKI-terapi i tre måneder, efterfulgt af re-evaluering af brystet. I alt 12 patienter blev inkluderet i analysen, hvoraf 3 udviste signifikant regression af kontralaterale operable læsioner, hvilket gav en responsrate på 25%.

   Baseret på tidligere litteratur og vores foreløbige forskningsresultater foreslår vi en prospektiv undersøgelse, der tilmelder SMPLC-patienter i det tidlige stadium med bilaterale operable læsioner. Efter kirurgisk resektion af den ene side og bekræftelse af EGFR-mutationspositivitet administreres tredje generation af EGFR-TKI-terapi for resterende kontralaterale operable læsioner. Denne undersøgelse sigter mod at validere effektiviteten og sikkerheden ved EGFR-TKI-behandling for EGFR-mutant SMPLC-restlæsioner, hvilket giver et fundament for fremtidige postoperative adjuvansbehandlingsstrategier hos bilaterale SMPLC-patienter.

2. Mål 2.1 Primær at undersøge den sekundære kirurgi inden for et år efter tre måneder efter EGFR-TKI-behandling for kontralaterale resterende læsioner hos patienter med bilateral SMPLC med EGFR-mutationer, der har gennemgået ensidig kirurgi.

2.2 Sekundær

1. At evaluere responsen fra kontralaterale operable læsioner på EGFR-TKI-behandling.
2. For at vurdere den objektive responsrate (ORR) af kontralaterale restlæsioner behandlet med EGFR-TKI.
3. At undersøge sammenhængen mellem EGFR-TKI-behandling og sygdomsfri overlevelse (DFS) såvel som samlet overlevelse (OS).
4. At evaluere sikkerheden ved EGFR-TKI-behandling hos patienter.
5. For at vurdere sygdomsprogression i kontralaterale læsioner under EGFR-TKI-behandling.
6. At evaluere sikkerheden ved sekundær kirurgi efter EGFR-TKI-behandling, herunder perioperative komplikationshastigheder og kirurgiske vanskeligheder.

3. Undersøgelsesdesign 3.1 Prøvestørrelse Denne undersøgelse beregnet prøvestørrelsen baseret på den estimerede sekundære kirurgi i målpopulationen. I henhold til eksisterende litteratur og klinisk erfaring er den aktuelle sekundære kirurgi i målpopulationen 100%. Efter EGFR-TKI-behandling forventes den sekundære kirurgi at falde til 90%. Brug af en nøjagtig sandsynlighed ensidet test (α = 0,05) Med en statistisk effekt på 0,95 blev den krævede prøvestørrelse bestemt til at være 29 patienter. For at redegøre for et potentielt 10% frafald vil i alt 32 patienter blive tilmeldt undersøgelsen.

3.2 Intervention Denne undersøgelse planlægger prospektivt at tilmelde 32 patienter med bilateral SMPLC, der hver præsenterer med operable læsioner. I overensstemmelse med internationale retningslinjer vil den ene side af læsionen gennemgå helbredende kirurgisk resektion, og tilmelding vil kun være tilladt ved bekræftelse af en EGFR-følsom mutation gennem genetisk test. Før formel tilmelding skal deltagerne være helt fri for perioperative komplikationer eller skal være kommet sig efter eventuelle postoperative komplikationer.

Tilmeldte patienter vil gennemgå en baseline-opfølgning inden for 4 til 10 uger postoperativt og vil begynde et tre-måneders regime af EGFR-TKI-behandling samme dag. Derudover udføres en CT-billeddannelsesopfølgning ved den tredje måned efter baselinevaluering. Hvis en patient oplever utålelig behandlingsrelaterede bivirkninger, vil EGFR-TKI-terapi blive afbrudt.

Hvis resterende læsioner fortsætter efter tre måneders EGFR-TKI-behandling, vil et tværfagligt team (MDT) sammenkaldes til kollektivt at bestemme nødvendigheden af ​​kirurgisk indgriben.

3.3 Undersøgelsesendepunkter Primære endepunkter ： Sekundær kirurgi: Andelen af ​​tilmeldte patienter, der efter afslutningen af ​​et tre-måneders EGFR-TKI-behandlingsregime gennemgår kirurgisk resektion af resterende læsioner på grund af enten sygdomsprogression eller vedholdenhed af læsioner.

Sekundære slutpunkter ：

1. EGFR-TKI-responsrate: Andelen af ​​patienter, der udviser en målbar reduktion i diameteren af ​​enhver resterende læsion på CT-billeddannelse, som bestemt af et uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC) under opfølgningsradiologiske vurderinger.
2. Objektiv responsrate (ORR): Defineret som andelen af ​​patienter, der opnår en signifikant reduktion i tumorbelastning, omfatter tilfælde af komplet respons (CR) og delvis respons (PR) i henhold til standardiserede onkologiske kriterier.
3. Generelt overlevelse (OS): defineret som varigheden fra datoen for patienttilmelding til dødelighed af al årsagen.
4. Sygdomsfri overlevelse (DFS): Defineret som intervallet fra patienttilmelding til den første bekræftede forekomst af sygdomsgendannelse, progression eller dødelighed.
5. Behandlingsrelaterede bivirkninger: Forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger forbundet med EGFR-TKI-terapi, klassificeret i henhold til de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 5.0.
6. Sygdomsprogressionsgrad under behandlingen: defineret som andelen af ​​patienter, der oplever sygdomsprogression i kontralaterale operable læsioner, mens de gennemgik EGFR-TKI-terapi i forhold til den samlede undersøgelseskohort.

Tumorrespons og sygdomsprogression vil blive evalueret i overensstemmelse med RECIST 1,1 kriterier efter undersøgelsesundersøgere. For patienter, der forbliver i live og fri for gentagelse af sygdomme på tidspunktet for dataanalyse, vil datoen for deres seneste radiologiske vurdering blive brugt som censureringstidspunkt.

4. Undersøgelsespopulation 4.1 Inkluderingskriterier

Sygdomsrelaterede inkluderingskriterier:

1. Patienter, der er diagnosticeret med SMPLC (ifølge MM/ACCP kliniske kriterier). Preoperativ bryst CT (1 mm skive tykkelse) afslører flere bilaterale læsioner, alle opfylder kirurgiske kriterier [≥8 mm (rent jordglasknudler (GGN'er) skal være> 1 cm) og uændret efter standard antiinflammatorisk behandling].
2. Patienter modtog standard antiinflammatorisk behandling inden operationen.
3. Den primære læsion i den betjente lunge er iscenesat som T1-2N0M0.
4. Patienter har gennemgået kirurgisk resektion af den ene side af lungen, med patologi, der bekræfter adenocarcinom og en EGFR-følsom mutation (exon 19-deletion eller exon 21 L858R-punktmutation).
5. Efter ensidig resektion skal den kontralaterale lunge have mindst en mistænkt malign resterende knude [≥8 mm (rene GGN'er skal være> 1 cm) og <3 cm, uændret efter standard antiinflammatorisk behandling], som skal bekræftes som ondartet af en kvalificeret radiolog og thoracisk kirurg.
6. ECOG Performance Status (PS) score på 0-1.

Generelle inkluderingskriterier:

1. Patienter deltager frivilligt i undersøgelsen og underskriver skriftligt informeret samtykke.
2. Patienter demonstrerer god overholdelse.
3. Patienter er i stand til oral medicin.
4. Patienter i alderen 18 og 75 år.
5. Patienter, der kan tolerere postoperativ EGFR-TKI-adjuvansbehandling, med en ECOG-præstationsstatus på 0-1 og en forventet overlevelse på mere end tre måneder.

4.2 Ekskluderingskriterier

1. Patienter med lymfeknude metastase eller fjern metastase.
2. Patienter med svær hjerte, lunge, lever eller nyredysfunktion, der ikke kan tolerere operationen.
3. Patienter med en historie med andre maligniteter inden for fem år (undtagen effektivt kontrolleret basalcellekarcinom, cervikal karcinom in situ, duktalt karcinom in situ af brystet, papillær skjoldbruskkirtelkarcinom og overfladiske blæretumorer).
4. Patienter, der tager medicin, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet eller inducere ventrikulær takykardi, der har brug for at fortsætte sådanne medicin i undersøgelsesperioden.
5. Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom (ILD) eller medikamentinduceret ILD.
6. Patienter med svær gastrointestinal dysfunktion, sygdomme eller kliniske symptomer, der kan påvirke medikamentindtagelse, transport eller absorption.
7. Patienter med aktiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV -infektioner.
8. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder af fødedygtige potentiale, der ikke har truffet prævention.
9. Patienter med ukontrollerede neurologiske eller psykiatriske lidelser eller psykiske sygdomme.
10. Patienter, der deltager i andre kliniske forsøg eller forventes at modtage andre antitumorbehandlinger under dette forsøg.
11. Andre betingelser, der anses for uegnet til undersøgelsen af ​​efterforskerne 4.3 rekruttering

Overvejelser:

• Ambulante patienter fra Department of Thoracic Surgery ved Sun Yat-sen University Cancer Center;
• Rekruttering gennem lægehenvisning, hvor støtteberettigede patienter introduceres til undersøgelsen under rutinemæssige kliniske konsultationer;
• Omkostningerne ved EGFR-TKI-behandling under undersøgelsen vil være fuldt dækket uden økonomisk byrde for patienterne.

4.4 Kriterier for seponering af behandling/tilbagetrækning fra undersøgelsen 4.4.1 Afbrydelse af undersøgelsesbehandlingspersoner kan til enhver tid afbryde behandlingen og af enhver grund. Derudover kan efterforskere bestemme, om de skal afbryde behandlingen, hvis der opstår en bivirkning. Derudover kan behandlingen afsluttes, hvis emnet anses for uegnet af fortsat terapi, krænker undersøgelsesprotokollen, eller hvis seponering er påkrævet af administrative og/eller sikkerhedsmæssige årsager.

Personer skal afbryde behandlingen under nogen af ​​følgende omstændigheder, men kan fortsat blive overvåget i undersøgelsen:

Emnet eller emnets juridiske repræsentative anmodninger om at afbryde behandlingen.

Der opstår en bivirkning, der ifølge undersøgelsesprotokollen nødvendiggør seponering af behandlingen.

Emnet udvikler en ny malignitet, der kræver aktiv behandling. En comorbid tilstand opstår, der udelukker yderligere behandling. Undersøgeren beslutter at trække emnet tilbage fra undersøgelsen. Emnets serum graviditetstest returnerer et positivt resultat. Emnet viser dårlig overholdelse. Undersøgeren bestemmer, at fortsat administration af undersøgelsesmedicinen, baseret på emnets sygdomsstatus eller personlige forhold, ville udsætte emnet for unødvendig risiko.

Afslutning af den protokolspecificerede behandling. 4.4.2 Tilbagetrækning fra undersøgelsen for patienter, der trækker sig ud af undersøgelsen, skal efterforskeren spørge om årsagen til tilbagetrækning, og om der er sket nogen bivirkninger (AES). Hvis det er muligt, skal efterforskeren gennemføre opfølgningsbesøg og vurderinger for tilbagetrukne patienter. Årsagen til tilbagetrækning og datoen for seponering (dvs. datoen for den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen) skal dokumenteres i sagsrapportformularen (CRF). Patienter skal returnere alle resterende studiemedicin.

På tidspunktet for tilbagetrækning, hvis der er nyudviklede eller forværrede klasse 3 eller 4 laboratorie abnormiteter i henhold til de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE), skal patienten gennemgå yderligere undersøgelser. Resultaterne skal registreres i det relevante afsnit af CRF, indtil laboratorieværdierne vender tilbage til klasse 1 eller 2, medmindre abnormiteterne anses for irreversible på grund af den underliggende sygdom. I sådanne tilfælde skal efterforskeren dokumentere deres vurdering i både CRF og patientens medicinske registrering.

Alle igangværende studie-relaterede toksiciteter og alvorlige bivirkninger (SAE'er) på ophørstidspunktet skal følges op indtil opløsningen, medmindre efterforskeren bestemmer, at opløsningen er usandsynlig på grund af patientens underliggende sygdom.

Efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen af ​​behandlingen skal efterforskeren overvåge alle eksisterende eller nyligt forekommende AE'er inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Eventuelle nye AES og SAE'er, der forekommer inden for denne periode, skal rapporteres, hvor SAE'er kræver anmeldelse til sponsoren inden for 24 timer. Opfølgningen skal fortsætte indtil opløsningen af ​​den bivirkning som beskrevet ovenfor.

Hvis en patient dør under undersøgelsen eller inden for 28 dage efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen, skal efterforskeren dokumentere dødsårsagen i detaljer i SAE -rapportformularen og indsende den inden for 24 timer.

5. Opfølgningsindmeldte patienter vil gennemgå en baseline-opfølgning efter 4 uger postoperativt (senest 10 uger) og indlede et 3-måneders forløb med EGFR-TKI-behandling samme dag. Derudover vil patienter gennemgå en CT-billeddannelsesopfølgning i den tredje måned efter baseline-evaluering. Hvis en patient oplever utålelige behandlingsrelaterede bivirkninger, vil EGFR-TKI-terapi blive afbrudt. Hvis resterende læsioner vedvarer efter tre måneder, vil et tværfagligt team (MDT) indkalde for at afgøre, om kirurgisk intervention er berettiget.

Alle patienter, der modtager postoperativ EGFR-TKI-behandling, følges op i fem år postoperativt. Opfølgningsplanen for det første år er som følger:

• Opfølgning hver tredje måned, inklusive vurderinger af generel sundhedsstatus, symptomer og tegn, rutinemæssige blodprøver, rutinemæssige biokemiske tests, kontrastforbedrede bryst-CT-scanninger og abdominal ultralyd (dækker lever, galdeblære, milt, bugspytkirtel, bilaterale nyrer og bilaterale adrenale kirtler).
• Sikkerhedsovervågning besøger hver 4-6 uge under behandlingen, herunder vurderinger af generel sundhedsstatus, symptomer og tegn, rutinemæssige blodprøver og rutinemæssige biokemiske tests.
• Kranial MR- og knoglescanninger udføres baseret på kliniske indikationer efter efterforskerens skøn.

Opfølgningsplanen for år 2-3 er som følger:

• Opfølgning hver sjette måned, herunder vurderinger af generel sundhedsstatus, symptomer og tegn, rutinemæssige blodprøver, rutinemæssige biokemiske tests, kontrastforbedrede bryst-CT-scanninger og abdominal ultralyd (dækker lever, galdeblære, milt, bugspytkirtel, bilaterale nyrer og bilaterale adrenale kirteler).
• Kranial MR- og knoglescanninger udføres som klinisk indikeret af efterforskeren.

Opfølgningsplanen for år 3-5 er som følger:

• Opfølgning hver 12. måned, inklusive vurderinger af generel sundhedsstatus, symptomer og tegn, rutinemæssige blodprøver, rutinemæssige biokemiske tests, kontrastforbedrede bryst-CT-scanninger og abdominal ultralyd (dækker lever, galdeblade, milt, bugspytkirtel, bilaterale nyrer og bilaterale adrenale kirtler).
• Kranial MR- og knoglescanninger udføres baseret på klinisk nødvendighed som bestemt af efterforskeren.