Thérapie EGFR-TKI postopératoire pour les nodules pulmonaires contraints chez les patients atteints de NSCLC MEGFR-mutant （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Le cancer du poumon de fond est la tumeur maligne la plus répandue et la plus meurtrière dans le monde. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and fonction pulmonaire. Cette approche est souvent influencée par le jugement subjectif du chirurgien. Pour le SMPLC unilatéral, une éradication complète peut être réalisée grâce à une seule chirurgie. Cependant, pour le SMPLC bilatéral, la chirurgie bilatérale simultanée comporte un risque élevé de complications périopératoires, en particulier pour les patients âgés ou ceux qui ont une mauvaise fonction pulmonaire, ce qui rend difficile la tolération de 3 La chirurgie mise en scène expose les patients au traumatisme d'une deuxième opération et des risques supplémentaires périopératoires et liés à l'anesthésie. Par conséquent, un traitement postopératoire efficace est nécessaire pour prévenir la récidive ou la progression tout en minimisant le traumatisme et le fardeau financier associés à une deuxième intervention chirurgicale. Il n'y a actuellement pas de thérapie standard établie pour les lésions résiduelles opérables controlatérales après une chirurgie initiale.

   Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur de protéine tyrosine kinase situé sur le chromosome 7p13-Q22, couvrant 200 kb et composé de 28 exons codant pour 1 186 acides aminés. La glycoprotéine a un poids moléculaire d'environ 170 kDa et est largement distribué dans toutes les cellules tissulaires à l'exception des cellules musculaires squelettiques matures, des tissus mésodermiques et des tissus hématopoïétiques. La famille EGFR se compose de quatre molécules de récepteurs structurellement similaires: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) et ERBB4 (HER4), qui appartiennent tous à la famille des récepteurs tyrosine kinase (RTK). Ils contiennent un domaine de liaison au ligand extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire de la tyrosine kinase, la région intracellulaire étant très homologue au produit ErbB oncogene.

   Les mécanismes d'activation aberrants de l'EGFR comprennent l'amplification des récepteurs, la surexpression du ligand, l'activation des mutations et la perte de voies régulatrices négatives, l'activation de la mutation EGFR étant le principal moteur du comportement biologique anormal des cellules tumorales. Les agents anti-tumoraux ciblant l'EGFR comprennent les inhibiteurs de la kinase EGFR à petite molécule et les anticorps anti-EGFR. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR à petite molécule (TKIS) se lient de manière compétitive au site de liaison à l'ATP dans le domaine de la kinase EGFR, inhibant l'activité kinase et bloquant les voies de transduction du signal liées à la prolifération des cellules cancéreuses et aux métastases.

   Dans SMPLC, une proportion élevée de patients abritent des mutations EGFR.8,9 Selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), une thérapie adjuvante avec EGFR-TKIS est recommandée pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules EGFR-Mutant IB-IIIA (NSCLC). 10 ans, l'efficacité des EGFR-Tkis pour les lésions opérables controlatérales résiduelles après une résection chirurgicale d'une tumeur mutante EGFR reste claire. Une étude rétrospective a montré que chez les patients SMPLC EGFR-Mutant, la thérapie EGFR-TKI a entraîné une réduction du diamètre de certains GGO résiduels, avec un taux de réponse objectif d'environ 15% .7 Cependant, cette étude rétrospective n'a pas spécifié la localisation, la taille ou la nature des GGO résiduels, ni confirmé s'ils avaient reçu un traitement anti-inflammatoire standardé. Dans une étude exploratoire à petite échelle menée par notre équipe de recherche sur des patients SMPLC à un stade précoce avec des lésions bilatérales, la plus grande lésion a été soumise à des tests génétiques après une résection chirurgicale complète d'un poumon. Si des mutations de délétion EGFR L858R ou Exon 19 ont été détectées, les patients ont reçu un traitement EGFR-TKI pendant trois mois, suivi d'une réévaluation de la tomodensitométrie thoracique. Au total, 12 patients ont été inclus dans l'analyse, dont 3 présentaient une régression significative des lésions opérables controlatérales, ce qui donne un taux de réponse de 25%.

   Sur la base de la littérature antérieure et de nos résultats de recherche préliminaires, nous proposons une étude prospective inscrivant des patients SMPLC à un stade précoce avec des lésions opérables bilatérales. Après résection chirurgicale d'un côté et confirmation de la positivité de la mutation EGFR, la thérapie EGFR-TKI de troisième génération sera administrée pour les lésions opérables controlatérales résiduelles. Cette étude vise à valider l'efficacité et l'innocuité du traitement EGFR-TKI pour les lésions résiduelles SMPLC EGFR-mutant, fournissant une base pour les futures stratégies de traitement adjuvant postopératoire chez les patients bilatéraux SMPLC.

2. Objectif 2.1 Primaire pour explorer le taux de chirurgie secondaire dans un an après trois mois suivant le traitement EGFR-TKI pour les lésions résiduelles controlatérales chez les patients atteints de SMPLC bilatérale avec des mutations EGFR qui ont subi une chirurgie unilatérale.

2.2 secondaire

1. Évaluer la réponse des lésions opérationnelles controlatérales au traitement EGFR-TKI.
2. Évaluer le taux de réponse objectif (ORR) des lésions résiduelles controlatérales traitées avec EGFR-TKI.
3. Pour étudier la corrélation entre le traitement EGFR-TKI et la survie sans maladie (DFS) ainsi que la survie globale (OS).
4. Pour évaluer la sécurité du traitement EGFR-TKI chez les patients.
5. Évaluer la progression de la maladie dans les lésions controlatérales pendant le traitement EGFR-TKI.
6. Évaluer la sécurité de la chirurgie secondaire après le traitement EGFR-TKI, y compris les taux de complications périopératoires et les difficultés chirurgicales.

3. Conception de l'étude 3.1 Taille de l'échantillon Cette étude a calculé la taille de l'échantillon en fonction du taux de chirurgie secondaire estimé dans la population cible. Selon la littérature existante et l'expérience clinique, le taux de chirurgie secondaire actuel dans la population cible est de 100%. Après le traitement EGFR-TKI, le taux de chirurgie secondaire devrait diminuer à 90%. En utilisant un test de probabilité exact unilatéral (α = 0,05) Avec une puissance statistique de 0,95, la taille de l'échantillon requise a été déterminée à 29 patients. Pour tenir compte d'un taux d'abandon potentiel de 10%, un total de 32 patients seront inscrits à l'étude.

3.2 Intervention Cette étude prévoit d'inscrire de manière prospective 32 patients atteints de SMPLC bilatérale, chacun présentant des lésions opérables. Conformément aux directives internationales, un côté de la lésion subira une résection chirurgicale curative, et l'inscription ne sera autorisée que lors de la confirmation d'une mutation sensible à la FEGF par des tests génétiques. Avant l'inscription formelle, les participants doivent être complètement exempts de complications périopératoires ou doivent s'être remis de toute complication postopératoire.

Les patients inscrits subiront un suivi de base dans les 4 à 10 semaines après l'opération et commenceront un régime de trois mois du traitement EGFR-TKI le même jour. De plus, un suivi d'imagerie CT sera effectué au troisième mois suivant l'évaluation de la ligne de base. Si un patient éprouve des effets indésirables intolérables liés au traitement, la thérapie EGFR-TKI sera interrompue.

Si les lésions résiduelles persistent après trois mois de traitement EGFR-TKI, une équipe multidisciplinaire (TMD) se réunira collectivement pour déterminer collectivement la nécessité d'une intervention chirurgicale.

3.3 Étude Points d'évaluation Polies finales: Taux de chirurgie secondaire: la proportion de patients inscrits qui, après l'achèvement d'un schéma de traitement EGFR-TKI de trois mois, subissent une résection chirurgicale des lésions résiduelles dues à la progression de la maladie ou à la persistance des lésions.

Points de terminaison secondaires:

1. Taux de réponse EGFR-TKI: la proportion de patients présentant une réduction mesurable du diamètre de toute lésion résiduelle sur l'imagerie CT, tel que déterminé par un comité d'examen indépendant (IRC) lors des évaluations radiologiques de suivi.
2. Taux de réponse objective (ORR): défini comme la proportion de patients atteignant une réduction significative de la charge tumorale, englobant les cas de réponse complète (CR) et de réponse partielle (PR), conformément aux critères oncologiques standardisés.
3. Survie globale (OS): définie comme la durée de la date de l'inscription du patient à la mortalité toutes causes.
4. Survie sans maladie (DFS): définie comme l'intervalle de l'inscription des patients à la première occurrence confirmée de récidive, de progression ou de mortalité.
5. Événements indésirables liés au traitement: l'incidence et la gravité des événements indésirables associés à la thérapie EGFR-TKI, classés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
6. Taux de progression de la maladie pendant le traitement: défini comme la proportion de patients souffrant de progression de la maladie dans les lésions opérables controlatérales tout en suivant un traitement EGFR-TKI, par rapport à la cohorte totale de l'étude.

La réponse tumorale et la progression de la maladie seront évaluées conformément aux critères RECIST 1.1 par les chercheurs de l'étude. Pour les patients qui restent vivants et sans récidive de maladie au moment de l'analyse des données, la date de leur plus récente évaluation radiologique sera utilisée comme point de censure.

4. Population d'étude 4.1 Critères d'inclusion

Critères d'inclusion liés à la maladie:

1. Patients diagnostiqués avec SMPLC (selon les critères cliniques MM / ACCP). La tomodensitométrie thoracique préopératoire (épaisseur de tranche de 1 mm) révèle plusieurs lésions bilatérales, toutes répondant aux critères chirurgicaux [≥8 mm (nodules de verre pur (GGN) doivent être> 1 cm) et inchangé après un traitement anti-inflammatoire standard].
2. Les patients ont reçu un traitement anti-inflammatoire standard avant la chirurgie.
3. La lésion primaire dans le poumon opéré est mise en scène en T1-2n0m0.
4. Les patients ont subi une résection chirurgicale d'un côté du poumon, avec une pathologie confirmant l'adénocarcinome et une mutation sensible à l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation ponctuelle de l'exon 21 L858R).
5. Après résection unilatérale, le poumon controlatéral doit avoir au moins un nodule résiduel malin suspecté [≥8 mm (les GGN purs doivent être> 1cm) et <3cm, inchangé après un traitement anti-inflammatoire standard], qui doit être confirmé comme malin par un radiologue qualifié et une chirurgie thoracique.
6. Score d'état des performances ECOG (PS) de 0-1.

Critères d'inclusion généraux:

1. Les patients participent volontairement à l'étude et signent un consentement éclairé écrit.
2. Les patients démontrent une bonne conformité.
3. Les patients sont capables de médicaments oraux.
4. Patients âgés de 18 à 75 ans.
5. Les patients qui peuvent tolérer le traitement adjuvant postopératoire EGFR-TKI, avec un statut de performance ECOG de 0-1 et une survie attendue de plus de trois mois.

4.2 Critères d'exclusion

1. Patients atteints de métastases ganglionnaires ou métastases à distance.
2. Les patients atteints de dysfonctionnement sévère du cœur, du poumon, du foie ou du rein qui ne peuvent tolérer la chirurgie.
3. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les cinq ans (sauf le carcinome basal des cellules contrôlées efficacement, le carcinome cervical in situ, le carcinome canalaire in situ du sein, le carcinome thyroïdien papillaire et les tumeurs de la vessie superficielles).
4. Les patients prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTC ou induire une tachycardie ventriculaire qui doit poursuivre ces médicaments pendant la période d'étude.
5. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou de l'ELD induite par le médicament.
6. Les patients présentant un dysfonctionnement gastro-intestinal sévère, des maladies ou des symptômes cliniques qui peuvent affecter la consommation de médicaments, le transport ou l'absorption.
7. Patients atteints d'hépatite B active, d'hépatite C ou d'infections à VIH.
8. Les femmes ou les femmes enceintes ou allaitantes de potentiel de procréation qui n'ont pas pris de mesures contraceptives.
9. Patients souffrant de troubles neurologiques ou psychiatriques non contrôlés ou de maladies mentales.
10. Les patients participant à d'autres essais cliniques ou devraient recevoir d'autres traitements anti-tumoraux au cours de cet essai.
11. Autres conditions jugées inadaptées à l'étude par les chercheurs 4.3 Recrutement

Considérations:

• Les patients externes du Département de chirurgie thoracique du Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Recrutement par la référence des médecins, où les patients éligibles sont initiés à l'étude lors de consultations cliniques de routine;
• Le coût du traitement EGFR-TKI au cours de l'étude sera entièrement couvert, sans fardeau financier pour les patients.

4.4 Critères de l'arrêt du traitement / retrait de l'étude 4.4.1 L'arrêt des sujets de traitement de l'étude peut interrompre le traitement à tout moment et pour quelque raison que ce soit. De plus, les enquêteurs peuvent déterminer s'il faut interrompre le traitement en cas d'événement indésirable. En outre, le traitement peut être interrompu si le sujet est jugé inadapté à un traitement continu, viole le protocole d'étude ou si l'arrêt est requis pour des raisons administratives et / ou de sécurité.

Les sujets doivent interrompre le traitement dans l'une des circonstances suivantes, mais peuvent continuer à être surveillés dans l'étude:

Le sujet ou le représentant légal du sujet demande de cesser le traitement.

Un événement indésirable se produit qui, selon le protocole d'étude, nécessite l'arrêt du traitement.

Le sujet développe une nouvelle malignité nécessitant un traitement actif. Une condition comorbide survient qui empêche le traitement supplémentaire. L'enquêteur décide de retirer le sujet de l'étude. Le test de grossesse sérique du sujet renvoie un résultat positif. Le sujet démontre une mauvaise conformité. L'enquêteur détermine que, sur la base de l'état de la maladie du sujet ou des circonstances personnelles, l'administration continue du médicament d'enquête exposerait le sujet à un risque inutile.

Achèvement du traitement spécifié par le protocole. 4.4.2 Le retrait de l'étude pour les patients qui se retirent de l'étude, l'investigateur doit se renseigner sur la raison du retrait et si des événements indésirables (EI) se sont produits. S'il est possible, l'enquêteur doit effectuer des visites de suivi et des évaluations pour les patients retirés. La raison du retrait et la date d'arrêt (c'est-à-dire la date de la dernière dose du médicament d'étude) doivent être documentées dans le formulaire de rapport de cas (CRF). Les patients doivent retourner tous les médicaments d'étude restants.

Au moment du retrait, s'il existe des anomalies de laboratoire nouvellement développées ou aggravées de grade 3 ou 4 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), le patient doit subir des examens plus approfondis. Les résultats doivent être enregistrés dans la section pertinente du CRF jusqu'à ce que les valeurs de laboratoire reviennent aux gras 1 ou 2, à moins que les anomalies soient jugées irréversibles en raison de la maladie sous-jacente. Pour de tels cas, l'enquêteur doit documenter son évaluation à la fois dans le CRF et dans le dossier médical du patient.

Toutes les toxicités liées à l'étude en cours et les événements indésirables graves (ESA) au moment de l'arrêt de l'étude doivent être suivis jusqu'à la résolution, à moins que l'investigateur ne détermine que la résolution est peu probable en raison de la maladie sous-jacente du patient.

Après l'arrêt du traitement à l'étude, l'investigateur doit surveiller tous les EI préexistants ou nouvellement présents dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament d'étude. Tout nouvel EES et SAE survenant au cours de cette période doit être signalé, les SAE nécessitant une notification au sponsor dans les 24 heures. Le suivi doit se poursuivre jusqu'à la résolution de l'événement indésirable comme décrit ci-dessus.

Si un patient décède au cours de l'étude ou dans les 28 jours suivant la fin de l'étude, l'enquêteur doit documenter en détail la cause du décès dans le formulaire de rapport SAE et la soumettre dans les 24 heures.

5. Les patients inscrits au suivi subiront un suivi de base à 4 semaines après l'opération (au plus tard 10 semaines) et initier un cours de 3 mois du traitement EGFR-TKI le même jour. De plus, les patients subiront un suivi d'imagerie CT au troisième mois après l'évaluation de la ligne de base. Si un patient connaît des effets indésirables intolérables liés au traitement, la thérapie EGFR-TKI sera interrompue. Si les lésions résiduelles persistent après trois mois, une équipe multidisciplinaire (TMD) se réunira pour déterminer si une intervention chirurgicale est justifiée.

Tous les patients recevant un traitement EGFR-TKI postopératoire seront suivis pendant cinq ans après l'opération. Le calendrier de suivi pour la première année est le suivant:

• Suivi tous les trois mois, y compris les évaluations de l'état de santé général, des symptômes et des signes, des tests sanguins de routine, des tests biochimiques de routine, des tomodensitogrammes thoraciques améliorés et des échographies abdominales (couvrant le foie, la vésicule biliaire, la rate, le pancréas, les reins bilatéraux et les glandes ardorantes bilatérales).
• La surveillance de la sécurité se rend toutes les 4 à 6 semaines pendant le traitement, y compris les évaluations de l'état de santé général, des symptômes et des signes, des tests sanguins de routine et des tests biochimiques de routine.
• L'IRM crânienne et les analyses osseuses seront réalisées sur la base des indications cliniques à la discrétion de l'enquêteur.

Le calendrier de suivi des années 2-3 est le suivant:

• Suivi tous les six mois, y compris les évaluations de l'état de santé général, des symptômes et des signes, des tests sanguins de routine, des tests biochimiques de routine, des tomodensitogrammes thoraciques améliorés et des échographies abdominales (couvrant le foie, la vésicule biliaire, la rate, le pancréas, les reins bilatéraux et les glandes ardorantes bilatérales).
• L'IRM crânienne et les analyses osseuses seront effectuées comme indiqué cliniquement par l'investigateur.

Le calendrier de suivi des années 3-5 est le suivant:

• Suivi tous les 12 mois, y compris les évaluations de l'état de santé général, les symptômes et les signes, les tests sanguins de routine, les tests biochimiques de routine, les tomodensitogrammes thoraciques améliorés et les échographies abdominales (couvrant le foie, la vésicule biliaire, la rate, le pancréas, les reins bilatéraux et les glandes ardorantes bilatérales).
• L'IRM crânienne et les analyses osseuses seront réalisées sur la base de la nécessité clinique déterminée par l'investigateur.