Terapia EGFR-TKI postoperatoria para nódulos pulmonares concalaterales en pacientes con EGFR-mutante NSCLC （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Antecedentes El cáncer de pulmón es la malignidad más frecuente y mortal en todo el mundo. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and lung función. Este enfoque a menudo está influenciado por el juicio subjetivo del cirujano.2 Para SMPLC unilateral, se puede lograr una erradicación completa a través de una sola cirugía. Sin embargo, para SMPLC bilateral, la cirugía bilateral simultánea conlleva un alto riesgo de complicaciones perioperatorias, especialmente para pacientes de edad avanzada o para aquellos con una función pulmonar deficiente, lo que dificulta la tolerar. La cirugía organizada expone a los pacientes al trauma de una segunda operación y riesgos perioperatorios y de anestesia adicionales. Por lo tanto, es necesario un tratamiento postoperatorio efectivo para prevenir la recurrencia o la progresión al tiempo que minimiza el trauma y la carga financiera asociada con una segunda cirugía.7 Sin embargo, sin embargo, Actualmente no existe una terapia estándar establecida para lesiones operables contralaterales residuales después de la cirugía inicial.

   El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor de proteína tirosina quinasa ubicado en el cromosoma 7p13-Q22, que abarca 200 kb y compuesto por 28 exones que codifican 1.186 aminoácidos. La glucoproteína tiene un peso molecular de aproximadamente 170 kDa y se distribuye ampliamente en todas las células de tejido, excepto las células del músculo esquelético maduro, los tejidos mesodérmicos y los tejidos hematopoyéticos. La familia EGFR consiste en cuatro moléculas de receptores estructuralmente similares: Erbb1 (EGFR), Erbb2 (HER2), Erbb3 (HER3) y ErbB4 (HER4), todos los cuales pertenecen a la familia receptor de tirosina quinasa (RTK). Contienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular de tirosina quinasa, con la región intracelular altamente homóloga al producto oncogénico ERBB.

   Los mecanismos de activación de EGFR aberrantes incluyen amplificación del receptor, sobreexpresión de ligando, mutaciones activadoras y la pérdida de vías reguladoras negativas, siendo la activación de la mutación EGFR el impulsor primario del comportamiento biológico anormal de las células tumorales. Los agentes antitumorales dirigidos a EGFR incluyen inhibidores de la quinasa de la EGFR de molécula pequeña y anticuerpos anti-EGFR. Los inhibidores de la tirosina quinasa de la Molécula Pequeña (TKIS) se unen competitivamente al sitio de unión a ATP dentro del dominio de la quinasa EGFR, inhibiendo la actividad de la quinasa y las vías de transducción de señales de bloqueo relacionadas con la proliferación y metástasis de las células cancerosas.

   En SMPLC, una alta proporción de pacientes alberga mutaciones EGFR.8,9 Según las pautas nacionales de la Red Nacional de Cáncer Integral (NCCN), la terapia adyuvante con EGFR-TKI se recomienda para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas IB-IIIA-Mutant-IIIA (NSCLC). 10 Sin embargo, la eficacia de EGFR-TKI para lesiones operables contralaterales residuales después de la resección quirúrgica de un tumor EGFR-mutante sigue sin estar claro. Un estudio retrospectivo mostró que en los pacientes con SMPLC mutantes EGFR, la terapia con TKI EGFR condujo a una reducción en el diámetro de algunos GGO residuales, con una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente el 15%.7. En un estudio exploratorio a pequeña escala realizado por nuestro equipo de investigación en pacientes con SMPLC en etapas tempranas con lesiones operables bilaterales, la lesión más grande se sometió a pruebas genéticas después de la resección quirúrgica completa de un pulmón. Si se detectaron mutaciones de deleción EGFR L858R o Exon 19, los pacientes recibieron terapia con EGFR-TKI durante tres meses, seguido de la reevaluación de la TC torácica. Se incluyeron un total de 12 pacientes en el análisis, de los cuales 3 exhibieron una regresión significativa de lesiones operables contralaterales, produciendo una tasa de respuesta del 25%.

   Basado en la literatura previa y nuestros hallazgos de investigación preliminares, proponemos un estudio prospectivo que mate a pacientes con SMPLC en etapa temprana con lesiones operables bilaterales. Después de la resección quirúrgica de un lado y la confirmación de la positividad de la mutación EGFR, la terapia con EGFR-TKI de tercera generación se administrará para lesiones operables contralaterales residuales. Este estudio tiene como objetivo validar la eficacia y la seguridad del tratamiento con EGFR-TKI para lesiones residuales SMPLC mutantes mutantes, proporcionando una base para futuras estrategias de tratamiento adyuvante postoperatorias en pacientes bilaterales SMPLC.

2. Objetivo 2.1 Primario explorar la tasa de cirugía secundaria dentro de un año después de tres meses de tratamiento con EGFR-TKI para lesiones residuales contralaterales en pacientes con SMPLC bilateral con mutaciones EGFR que han sufrido cirugía unilateral.

2.2 secundario

1. Evaluar la respuesta de lesiones operables contralaterales al tratamiento con EGFR-TKI.
2. Evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR) de lesiones residuales contralaterales tratadas con EGFR-TKI.
3. Investigar la correlación entre el tratamiento con EGFR-TKI y la supervivencia libre de enfermedad (DFS), así como la supervivencia general (SG).
4. Evaluar la seguridad del tratamiento con EGFR-TKI en pacientes.
5. Evaluar la progresión de la enfermedad en lesiones contralaterales durante el tratamiento con EGFR-TKI.
6. Evaluar la seguridad de la cirugía secundaria después del tratamiento con EGFR-TKI, incluidas las tasas de complicaciones perioperatorias y la dificultad quirúrgica.

3. Diseño del estudio 3.1 Tamaño de la muestra Este estudio calculó el tamaño de la muestra en función de la tasa de cirugía secundaria estimada en la población objetivo. Según la literatura existente y la experiencia clínica, la tasa de cirugía secundaria actual en la población objetivo es del 100%. Después del tratamiento con EGFR-TKI, se proyecta que la tasa de cirugía secundaria disminuya al 90%. Usando una prueba de probabilidad exacta (α = 0.05) Con un poder estadístico de 0.95, se determinó que el tamaño de la muestra requerido era 29 pacientes. Para tener en cuenta una tasa de abandono potencial del 10%, un total de 32 pacientes se inscribirán en el estudio.

3.2 Intervención Este estudio planea inscribir prospectivamente a 32 pacientes con SMPLC bilateral, cada uno que presenta lesiones operables. De acuerdo con las pautas internacionales, un lado de la lesión se someterá a una resección quirúrgica curativa, y la inscripción solo se permitirá al confirmar una mutación sensible a EGFR a través de pruebas genéticas. Antes de la inscripción formal, los participantes deben estar completamente libres de complicaciones perioperatorias o deben haberse recuperado de cualquier complicación postoperatoria.

Los pacientes inscritos se someterán a un seguimiento de línea de base dentro de las 4 a 10 semanas después de la operación y comenzarán un régimen de tres meses del tratamiento con EGFR-TKI el mismo día. Además, se realizará un seguimiento de imágenes de CT al tercer mes posterior a la evaluación de referencia. Si un paciente experimenta efectos adversos relacionados con el tratamiento intolerables, la terapia con EGFR-TKI se suspenderá.

Si las lesiones residuales persisten después de tres meses de tratamiento con EGFR-TKI, un equipo multidisciplinario (MDT) se reunirá para determinar colectivamente la necesidad de intervención quirúrgica.

3.3 Los puntos finales del estudio los puntos finales primarios: tasa de cirugía secundaria: la proporción de pacientes inscritos que, después de la finalización de un régimen de tratamiento de EGFR-TKI de tres meses, sufren resección quirúrgica de lesiones residuales debido a la progresión de la enfermedad o la persistencia de las lesiones.

Puntos finales secundarios:

1. Tasa de respuesta EGFR-TKI: la proporción de pacientes que exhiben una reducción medible en el diámetro de cualquier lesión residual en las imágenes de TC, según lo determinado por un Comité de Revisión Independiente (IRC) durante las evaluaciones radiológicas de seguimiento.
2. Tasa de respuesta objetiva (ORR): definida como la proporción de pacientes que logran una reducción significativa en la carga tumoral, que abarcan casos de respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR), según los criterios oncológicos estandarizados.
3. Supervivencia general (SG): definida como la duración desde la fecha de inscripción de pacientes con mortalidad por todas las causas.
4. Supervivencia libre de enfermedad (DFS): definido como el intervalo desde la inscripción del paciente hasta la primera ocurrencia confirmada de recurrencia, progresión o mortalidad de la enfermedad.
5. Eventos adversos relacionados con el tratamiento: la incidencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con la terapia EGFR-TKI, clasificada de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0.
6. Tasa de progresión de la enfermedad durante el tratamiento: definida como la proporción de pacientes que experimentan la progresión de la enfermedad en lesiones operables contralaterales mientras se someten a terapia con EGFR-TKI, en relación con la cohorte de estudio total.

La respuesta tumoral y la progresión de la enfermedad serán evaluadas de acuerdo con los criterios de RECST 1.1 por los investigadores del estudio. Para los pacientes que permanecen vivos y libres de recurrencia de la enfermedad en el momento del análisis de datos, la fecha de su evaluación radiológica más reciente se utilizará como punto de tiempo de censura.

4. Población de estudio 4.1 Criterios de inclusión

Criterios de inclusión relacionados con la enfermedad:

1. Pacientes diagnosticados con SMPLC (según los criterios clínicos MM/ACCP). La TC petróleo preoperatoria (grosor de corte de 1 mm) revela múltiples lesiones bilaterales, todos cumplen con los criterios quirúrgicos [≥8 mm (nódulos de vidrio de tierra puro (GGN) deben ser> 1 cm) y sin cambios después del tratamiento antiinflamatorio estándar].
2. Los pacientes recibieron tratamiento antiinflamatorio estándar antes de la cirugía.
3. La lesión primaria en el pulmón operado se organiza como T1-2N0M0.
4. Los pacientes se han sometido a una resección quirúrgica de un lado del pulmón, con patología que confirma el adenocarcinoma y una mutación sensible a EGFR (deleción de exón 19 o mutación de puntos L858R de exón 21).
5. Después de la resección unilateral, el pulmón contralateral debe tener al menos un nódulo residual maligno sospechoso [≥8 mm (los GGN de ​​puro deben ser> 1 cm) y <3cm, sin cambios después del tratamiento antiinflamatorio estándar], que debe confirmarse como maligna por un radiólogo calificado y una surgeon torácica.
6. Puntuación de estado de rendimiento de ECOG (PS) de 0-1.

Criterios de inclusión general:

1. Los pacientes participan voluntariamente en el estudio y firman el consentimiento informado por escrito.
2. Los pacientes demuestran un buen cumplimiento.
3. Los pacientes son capaces de medicación oral.
4. Pacientes con edades entre 18 y 75 años.
5. Los pacientes que pueden tolerar la terapia adyuvante EGFR-TKI postoperatoria, con un estado de rendimiento de ECOG de 0-1 y una supervivencia esperada de más de tres meses.

4.2 Criterios de exclusión

1. Pacientes con metástasis de ganglios linfáticos o metástasis a distancia.
2. Los pacientes con disfunción severa de corazón, pulmón, hígado o renal que no pueden tolerar la cirugía.
3. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los cinco años (excepto el carcinoma de células basales controladas efectivamente, el carcinoma cervical in situ, el carcinoma ductal in situ del seno, el carcinoma papilar de tiroides y los tumores superficiales de la vejiga).
4. Los pacientes que toman medicamentos se sabe que prolongan el intervalo QTC o inducen taquicardia ventricular que necesitan continuar dichos medicamentos durante el período de estudio.
5. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o ILD inducida por fármacos.
6. Los pacientes con disfunción gastrointestinal grave, enfermedades o síntomas clínicos que pueden afectar la ingesta de medicamentos, el transporte o la absorción.
7. Pacientes con hepatitis B activa, hepatitis C o infecciones por VIH.
8. Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres de potencial de maternidad que no han tomado medidas anticonceptivas.
9. Pacientes con trastornos neurológicos o psiquiátricos no controlados o enfermedades mentales.
10. Los pacientes que participan en otros ensayos clínicos o esperan recibir otros tratamientos antitumorales durante este ensayo.
11. Otras condiciones consideradas inadecuadas para el estudio por parte de los investigadores 4.3 Reclutamiento

Consideraciones:

• Ponperaciones ambulatorias del Departamento de Cirugía Torácica en el Centro de Cáncer de la Universidad Sun Yat-Sen;
• Reclutamiento a través de la referencia médica, donde los pacientes elegibles se introducen en el estudio durante las consultas clínicas de rutina;
• El costo del tratamiento con EGFR-TKI durante el estudio estará completamente cubierto, sin carga financiera para los pacientes.

4.4 Criterios para la interrupción del tratamiento/abstinencia del estudio 4.4.1 La interrupción de los sujetos de tratamiento del estudio puede suspender el tratamiento en cualquier momento y por cualquier motivo. Además, los investigadores pueden determinar si suspender el tratamiento si se produce algún evento adverso. Además, el tratamiento puede finalizarse si el sujeto se considera inadecuado para la terapia continua, viola el protocolo del estudio o si se requiere la interrupción por razones administrativas y/o de seguridad.

Los sujetos deben suspender el tratamiento en cualquiera de las siguientes circunstancias, pero pueden continuar siendo monitoreados dentro del estudio:

El sujeto o el representante legal del sujeto solicita para suspender el tratamiento.

Se produce un evento adverso que, según el protocolo de estudio, requiere la interrupción del tratamiento.

El sujeto desarrolla una nueva malignidad que requiere un tratamiento activo. Surge una condición comórbida que impide un tratamiento adicional. El investigador decide retirar el sujeto del estudio. La prueba de embarazo en suero del sujeto devuelve un resultado positivo. El sujeto demuestra un mal cumplimiento. El investigador determina que, según el estado de la enfermedad del sujeto o las circunstancias personales, la administración continua del fármaco de investigación expondría el sujeto a un riesgo innecesario.

Finalización del tratamiento especificado por el protocolo. 4.4.2 Retiro del estudio para los pacientes que se retiran del estudio, el investigador debe preguntar sobre el motivo de la retirada y si se han producido eventos adversos (AES). Si es posible, el investigador debe realizar visitas de seguimiento y evaluaciones para pacientes retirados. El motivo del retiro y la fecha de interrupción (es decir, la fecha de la última dosis del fármaco del estudio) debe documentarse en el Formulario de informe del caso (CRF). Los pacientes deben devolver todos los medicamentos para el estudio restantes.

En el momento de la retirada, si hay anormalidades de laboratorio recién desarrolladas o agravadas de grado 3 o 4 de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE), el paciente debe someterse a exámenes más detallados. Los resultados deben registrarse en la sección relevante del CRF hasta que los valores de laboratorio regresen al grado 1 o 2, a menos que las anormalidades se consideren irreversibles debido a la enfermedad subyacente. Para tales casos, el investigador debe documentar su evaluación tanto en el CRF como en el registro médico del paciente.

Todas las toxicidades relacionadas con el estudio en curso y los eventos adversos graves (SAE) en el momento de la interrupción del estudio deben seguirse hasta la resolución, a menos que el investigador determine que la resolución es poco probable debido a la enfermedad subyacente del paciente.

Después de la interrupción del tratamiento del estudio, el investigador debe monitorear todos los EA preexistentes o recientemente ocurridos dentro de los 30 días de la última dosis del fármaco del estudio. Se debe informar cualquier nuevo AES y SAE que ocurra dentro de este período, con SAE que requiere notificación al patrocinador dentro de las 24 horas. El seguimiento debe continuar hasta la resolución del evento adverso como se describió anteriormente.

Si un paciente muere durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la finalización del estudio, el investigador debe documentar la causa de la muerte en detalle en el formulario de informe SAE y enviarlo dentro de las 24 horas.

5. Los pacientes inscritos de seguimiento se someterán a un seguimiento de línea de base a las 4 semanas después de la operación (a más tardar 10 semanas) e iniciarán un curso de 3 meses del tratamiento con EGFR-TKI el mismo día. Además, los pacientes se someterán a un seguimiento de imágenes de CT al tercer mes después de la evaluación inicial. Si un paciente experimenta reacciones adversas relacionadas con el tratamiento intolerables, se suspenderá la terapia con EGFR-TKI. Si las lesiones residuales persisten después de tres meses, un equipo multidisciplinario (MDT) se reunirá para determinar si se justifica la intervención quirúrgica.

Todos los pacientes que reciban tratamiento con TKI postoperatorio serán seguidos durante cinco años después de la operación. El horario de seguimiento del primer año es el siguiente:

• Seguimiento cada tres meses, incluidas las evaluaciones del estado general de salud, los síntomas y los signos, los análisis de sangre de rutina, las pruebas bioquímicas de rutina, las tomografías computarizadas con el contraste con el contraste y el ultrasonido abdominal (cubierta de hígado, vesícula biliar, bazo, páncreas, riñones bilaterales y glándulas adrenales bilaterales).
• Las visitas de monitoreo de seguridad cada 4-6 semanas durante el tratamiento, incluidas las evaluaciones del estado general de salud, los síntomas y los signos, los análisis de sangre de rutina y las pruebas bioquímicas de rutina.
• La resonancia magnética craneal y las exploraciones óseas se realizarán en base a indicaciones clínicas a discreción del investigador.

El horario de seguimiento para los años 2-3 es el siguiente:

• Seguimiento cada seis meses, incluidas las evaluaciones del estado de salud general, los síntomas y los signos, los análisis de sangre de rutina, las pruebas bioquímicas de rutina, las tomografías computarizadas con el contraste con el contraste y el ultrasonido abdominal (cubierta de hígado, vesícula biliar, bazo, páncreas, riñones bilaterales y glándulas adrenales bilaterales).
• La resonancia magnética craneal y las exploraciones óseas se realizarán como clínicamente indicadas por el investigador.

El horario de seguimiento de los años 3-5 es el siguiente:

• Seguimiento cada 12 meses, incluidas las evaluaciones del estado general de salud, los síntomas y los signos, los análisis de sangre de rutina, las pruebas bioquímicas de rutina, las tomografías computarizadas con el contraste con el contraste y el ultrasonido abdominal (cubierta de hígado, vesícula biliar, bazo, páncreas, riñones bilaterales y glándulas adrenales bilaterales).
• La resonancia magnética craneal y las exploraciones óseas se realizarán en función de la necesidad clínica según lo determine el investigador.