Postoperativ EGFR-TKI-terapi Forkontralaterale lungeknuter hos pasienter med EGFR-mutant NSCLC （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Bakgrunn lungekreft er den mest utbredte og dødeligste malignitet over hele verden. Det anslås at 0,2% -20% av lungekreftpasienter har synkron multiple primær lungekreft (SMPLC) på diagnosetidspunktet, med de fleste lesjoner som vises som flere bilaterale bakkeglass-opacitet funksjon. Denne tilnærmingen påvirkes ofte av kirurgens subjektive dom.2 For ensidig SMPLC kan fullstendig utryddelse oppnås gjennom en enkelt operasjon. For bilateral SMPLC har samtidig bilateral kirurgi imidlertid en høy risiko for perioperative komplikasjoner, spesielt for eldre pasienter eller de med dårlig lungefunksjon, noe Iscenesatt kirurgi utsetter pasienter for traumet fra en andre operasjon og ytterligere perioperative og anestesi-relaterte risikoer.4-6 Hvis den kontralaterale lesjonen som ikke er behandlet etter innledende kirurgi, er ondartet, har pasienten en høy risiko for sykdomsprogresjon. Derfor er effektiv postoperativ behandling nødvendig for å forhindre tilbakefall eller progresjon samtidig Det er foreløpig ingen etablert standardbehandling for gjenværende kontralaterale operable lesjoner etter innledende operasjon.

   Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) er en protein tyrosinkinasereseptor lokalisert på kromosom 7p13-Q22, som spenner over 200 kb og sammensatt av 28 eksoner som koder for 1 186 aminosyrer. Glykoproteinet har en molekylvekt på omtrent 170 kDa og er vidt distribuert i alle vevsceller bortsett fra modne skjelettmuskelceller, mesodermalt vev og hematopoietisk vev. EGFR -familien består av fire strukturelt lignende reseptormolekyler: ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) og ErbB4 (HER4), som alle tilhører reseptortyrosinkinase (RTK) -familien. De inneholder et ekstracellulært ligandbindende domene, et transmembran-domene og et intracellulært tyrosinkinasedomene, med det intracellulære området som er svært homologt med ERBB Oncogene-produktet.

   Avvikende EGFR -aktiveringsmekanismer inkluderer reseptorforsterkning, ligandoveruttrykk, aktivering av mutasjoner og tap av negative regulatoriske veier, med EGFR -mutasjonsaktivering som den primære driveren for tumorcelle unormal biologisk atferd. Anti-tumormidler som er målrettet mot EGFR inkluderer små-molekyl EGFR-kinasehemmere og anti-EGFR-antistoffer. Liten-molekyl EGFR tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) binder konkurrerende til ATP-bindingsstedet i EGFR-kinasedomenet, hemmer kinaseaktivitet og blokkering av signaloverføringveier relatert til kreftcelleproliferasjon og metastase.

   I SMPLC har en høy andel av pasientene EGFR -mutasjoner.8,9 I henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer, anbefales adjuvansterapi med EGFR-TKIS for pasienter med EGFR-mutant IB-IIIa ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). 10, men effekten av EGFR-TKI for gjenværende kontralaterale operable lesjoner etter kirurgisk reseksjon av en EGFR-mutant tumor forblir uklar. En retrospektiv studie viste at hos EGFR-mutant SMPLC-pasienter førte EGFR-TKI-terapi til en reduksjon i diameteren til noen gjenværende GGO-er, med en objektiv responsrate på omtrent 15%.7 Imidlertid spesifiserte denne retrospektive studien ikke om de fikk standard-størrelsen eller arten av den resterende behandlingen, og heller ikke bekreftet at de fikk standardanlegg. I en småskala utforskende studie utført av vårt forskerteam på SMPLC-pasienter i tidlig stadium med bilaterale operable lesjoner, ble den største lesjonen utsatt for genetisk testing etter fullstendig kirurgisk reseksjon av en lunge. Hvis EGFR L858R eller exon 19 slettingsmutasjoner ble påvist, fikk pasientene EGFR-TKI-terapi i tre måneder, etterfulgt av CT-evaluering av brystet. Totalt 12 pasienter ble inkludert i analysen, hvorav 3 viste betydelig regresjon av kontralaterale operable lesjoner, noe som ga en svarprosent på 25%.

   Basert på tidligere litteratur og våre foreløpige forskningsresultater, foreslår vi en prospektiv studie som registrerer SMPLC-pasienter i tidlig stadium med bilaterale operable lesjoner. Etter kirurgisk reseksjon av den ene siden og bekreftelse av EGFR-mutasjonspositivitet, vil tredje generasjons EGFR-TKI-terapi bli administrert for gjenværende kontralaterale operable lesjoner. Denne studien tar sikte på å validere effektiviteten og sikkerheten til EGFR-TKI-behandling for EGFR-mutant SMPLC-gjenværende lesjoner, og gir et grunnlag for fremtidige postoperative adjuvansbehandlingsstrategier hos bilaterale SMPLC-pasienter.

2. Mål 2.1 Primært å utforske den sekundære kirurgiske hastigheten i løpet av ett år etter tre måneders EGFR-TKI-behandling for kontralaterale restlesjoner hos pasienter med bilateral SMPLC med EGFR-mutasjoner som har gjennomgått ensidig kirurgi.

2.2 Sekundær

1. For å evaluere responsen fra kontralaterale operable lesjoner på EGFR-TKI-behandling.
2. For å vurdere objektiv responsrate (ORR) for kontralaterale resterende lesjoner behandlet med EGFR-TKI.
3. For å undersøke korrelasjonen mellom EGFR-TKI-behandling og sykdomsfri overlevelse (DFS) samt total overlevelse (OS).
4. For å evaluere sikkerheten til EGFR-TKI-behandling hos pasienter.
5. For å vurdere sykdomsprogresjon hos kontralaterale lesjoner under EGFR-TKI-behandling.
6. For å evaluere sikkerheten ved sekundær kirurgi etter EGFR-TKI-behandling, inkludert perioperative komplikasjonsrater og kirurgiske vanskeligheter.

3. Studiedesign 3.1 Prøvestørrelse Denne studien beregnet prøvestørrelsen basert på den estimerte sekundære kirurgiske hastigheten i målpopulasjonen. I henhold til eksisterende litteratur og klinisk erfaring er den nåværende sekundære kirurgiske hastigheten i målpopulasjonen 100%. Etter EGFR-TKI-behandling, anslås den sekundære operasjonshastigheten til 90%. Bruke en eksakt sannsynlighet ensidig test (α = 0,05) Med en statistisk kraft på 0,95 ble den nødvendige prøvestørrelsen bestemt til å være 29 pasienter. For å utgjøre en potensiell frafall på 10%, vil totalt 32 pasienter bli registrert i studien.

3.2 Intervensjon Denne studien planlegger å prospektivt registrere 32 pasienter med bilateral SMPLC, som hver presenterer med operable lesjoner. I samsvar med internasjonale retningslinjer vil den ene siden av lesjonen gjennomgå kurativ kirurgisk reseksjon, og påmeldingen vil bare være tillatt ved bekreftelse av en EGFR-følsom mutasjon gjennom genetisk testing. Før formell påmelding, må deltakerne være helt fri for perioperative komplikasjoner eller må ha kommet seg etter eventuelle postoperative komplikasjoner.

Påmeldte pasienter vil gjennomgå en grunnleggende oppfølging innen 4 til 10 uker postoperativt og vil starte et tre måneders regime av EGFR-TKI-behandling samme dag. I tillegg vil det bli gjennomført en CT-avbildningsoppfølging i den tredje måneden etter evaluering av baseline. Hvis en pasient opplever utålelige behandlingsrelaterte bivirkninger, vil EGFR-TKI-terapi bli avviklet.

Hvis gjenværende lesjoner vedvarer etter tre måneders EGFR-TKI-behandling, vil et flerfaglig team (MDT) sammenkalle til samlet å bestemme nødvendigheten av kirurgisk inngrep.

3.3 Studie Endepunkter Primære endepunkter ： Sekundær kirurgi: Andelen påmeldte pasienter som etter fullføring av et tre måneders EGFR-TKI-behandlingsregime gjennomgår kirurgisk reseksjon av restlesjoner på grunn av enten sykdomsprogresjon eller vedvaren av lesjoner.

Sekundære endepunkter ：

1. EGFR-TKI-responsrate: Andelen pasienter som viser en målbar reduksjon i diameteren til enhver gjenværende lesjon på CT-avbildning, som bestemt av en uavhengig gjennomgangskomité (IRC) under oppfølgingsradiologiske vurderinger.
2. Objektiv responsrate (ORR): definert som andelen pasienter som oppnår en betydelig reduksjon i tumorbelastning, og omfatter tilfeller av fullstendig respons (CR) og delvis respons (PR), i henhold til standardiserte onkologiske kriterier.
3. Totalt overlevelse (OS): definert som varigheten fra datoen for pasientinnmelding til dødelighet av alle årsaker.
4. Sykdomsfri overlevelse (DFS): definert som intervallet fra pasientinnmelding til den første bekreftede forekomsten av sykdomsresidighet, progresjon eller dødelighet.
5. Behandlingsrelaterte bivirkninger: forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger assosiert med EGFR-TKI-terapi, klassifisert i henhold til de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE) versjon 5.0.
6. Sykdomsprogresjonsrate under behandling: definert som andelen pasienter som opplever sykdomsprogresjon i kontralaterale operable lesjoner mens de gjennomgår EGFR-TKI-terapi, i forhold til den totale studiekohorten.

Tumorrespons og sykdomsprogresjon vil bli evaluert i samsvar med RECIST 1.1 -kriterier av studieetterforskere. For pasienter som forblir i live og fri for gjentakelse av sykdommer på dataanalysen, vil datoen for deres siste radiologiske vurdering bli brukt som sensureringstidspunktet.

4. Studiepopulasjon 4.1 Inkluderingskriterier

Sykdomsrelaterte inkluderingskriterier:

1. Pasienter diagnostisert med SMPLC (i henhold til MM/ACCP kliniske kriterier). Preoperativ bryst CT (1 mm skivetykkelse) avslører flere bilaterale lesjoner, alle oppfyller kirurgiske kriterier [≥8mm (rene bakkglassknuter (GGN) må være> 1 cm) og uendret etter standard antiinflammatorisk behandling].
2. Pasientene fikk standard antiinflammatorisk behandling før operasjonen.
3. Den primære lesjonen i den opererte lungen er iscenesatt som T1-2N0M0.
4. Pasienter har gjennomgått kirurgisk reseksjon av den ene siden av lungen, med patologi som bekrefter adenokarsinom og en EGFR-følsom mutasjon (Exon 19 sletting eller exon 21 L858R-punktmutasjon).
5. Etter ensidig reseksjon, må den kontralaterale lungen ha minst en mistenkt ondartet restknute [≥8mm (ren GGN-er må være> 1 cm) og <3cm, uendret etter standard antiinflammatorisk behandling], som må bekreftes som ondartet av en kvalifisert radiolog og thoracic surgeon.
6. ECOG Performance Status (PS) poengsum på 0-1.

Generelle inkluderingskriterier:

1. Pasienter deltar frivillig i studien og signerer skriftlig informert samtykke.
2. Pasienter demonstrerer god etterlevelse.
3. Pasientene er i stand til oral medisiner.
4. Pasienter mellom 18 og 75 år.
5. Pasienter som tåler postoperativ EGFR-TKI adjuvansterapi, med en ECOG-ytelsesstatus på 0-1 og en forventet overlevelse på mer enn tre måneder.

4.2 Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med lymfeknute metastase eller fjern metastase.
2. Pasienter med alvorlig hjerte-, lunge-, lever- eller nyredysfunksjon som ikke tåler kirurgi.
3. Pasienter med en historie med andre maligniteter i løpet av fem år (unntatt effektivt kontrollert basalcellekarsinom, livmorhalskarsinom in situ, duktalt karsinom in situ av brystet, papillær skjoldbruskkjertelkarsinom og overfladiske blæresvulster).
4. Pasienter som tar medisiner kjent for å forlenge QTC -intervallet eller indusere ventrikulær takykardi som trenger å fortsette slike medisiner i løpet av studieperioden.
5. Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom (ILD) eller medikamentindusert ILD.
6. Pasienter med alvorlig dysfunksjon i gastrointestinal, sykdommer eller kliniske symptomer som kan påvirke medikamentinntak, transport eller absorpsjon.
7. Pasienter med aktiv hepatitt B, hepatitt C eller HIV -infeksjoner.
8. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner med fertilpotensial som ikke har tatt prevensjonstiltak.
9. Pasienter med ukontrollerte nevrologiske eller psykiatriske lidelser eller psykiske sykdommer.
10. Pasienter som deltar i andre kliniske studier eller forventet å få andre anti-tumorbehandlinger under denne studien.
11. Andre forhold som anses som uegnet for studien av etterforskerne 4.3 rekruttering

Hensyn:

• Polikliniske pasienter fra avdelingen for thoraxkirurgi ved Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Rekruttering gjennom henvisning av lege, der kvalifiserte pasienter blir introdusert for studien under rutinemessige kliniske konsultasjoner;
• Kostnaden for EGFR-TKI-behandling under studien vil være fullstendig dekket, uten økonomisk belastning for pasientene.

4.4 Kriterier for seponering av behandling/tilbaketrekning fra studien 4.4.1 Avslipp av studiebehandlingspersoner kan avvikle behandlingen når som helst og av en eller annen grunn. I tillegg kan etterforskere bestemme om de vil avslutte behandlingen om noen bivirkninger oppstår. Videre kan behandling avsluttes hvis emnet anses som uegnet for fortsatt terapi, bryter studieprotokollen, eller hvis seponering er nødvendig av administrative og/eller sikkerhetsmessige årsaker.

Personer må avbryte behandlingen under noen av følgende omstendigheter, men kan fortsette å overvåkes i studien:

Faget eller motivets juridiske representant ber om å avslutte behandlingen.

Det oppstår en bivirkning som ifølge studieprotokollen nødvendiggjør behandling av behandling.

Faget utvikler en ny malignitet som krever aktiv behandling. Det oppstår en komorbid tilstand som utelukker videre behandling. Etterforskeren bestemmer seg for å trekke motivet fra studien. Magets serum graviditetstest gir et positivt resultat. Emnet viser dårlig etterlevelse. Etterforskeren bestemmer at basert på individets sykdomsstatus eller personlige forhold, vil fortsatt administrering av undersøkelsesmedisinen avsløre emnet for unødvendig risiko.

Fullføring av den protokollspesifiserte behandlingen. 4.4.2 Tilbaketrekking fra studien for pasienter som trekker seg fra studien, må etterforskeren forhøre seg om årsaken til tilbaketrekning og om noen bivirkninger (AES) har skjedd. Hvis det er mulig, bør etterforskeren gjennomføre oppfølgingsbesøk og vurderinger for tilbaketrukne pasienter. Årsaken til tilbaketrekning og dato for seponering (dvs. datoen for den siste dosen av studiemedisinen) må dokumenteres i Case Report -skjemaet (CRF). Pasienter bør returnere alle gjenværende studiemedisiner.

På tidspunktet for tilbaketrekning, hvis det er nyutviklet eller forverret grad 3 eller 4 laboratorieavvik i henhold til de vanlige terminologikriteriene for bivirkninger (CTCAE), må pasienten gjennomgå ytterligere undersøkelser. Resultatene bør registreres i den aktuelle delen av CRF til laboratorieverdiene går tilbake til klasse 1 eller 2, med mindre abnormitetene anses som irreversible på grunn av den underliggende sykdommen. For slike tilfeller må etterforskeren dokumentere vurderingen av både CRF og pasientens medisinske journal.

Alle pågående studierelaterte toksisiteter og alvorlige bivirkninger (SAE) på delingstidspunktet må følges opp til oppløsning, med mindre etterforskeren bestemmer at oppløsningen er usannsynlig på grunn av pasientens underliggende sykdom.

Etter å ha delt ut seponering av behandlingen, må etterforskeren overvåke alle eksisterende eller nylig oppståtte AE-er innen 30 dager etter den siste dosen av studiemedisinen. Eventuelle nye AE -er og SAE -er som oppstår i løpet av denne perioden, må rapporteres, med SAE -er som krever varsel til sponsoren innen 24 timer. Oppfølging må fortsette til oppløsningen av bivirkningen som beskrevet ovenfor.

Hvis en pasient dør under studien eller innen 28 dager etter fullføring av studien, må etterforskeren dokumentere dødsårsaken i detalj i SAE -rapportskjemaet og sende den inn innen 24 timer.

5. Oppfølging av påmeldte pasienter vil gjennomgå en grunnleggende oppfølging 4 uker postoperativt (senest 10 uker) og sette i gang et 3-måneders forløp av EGFR-TKI-behandling samme dag. I tillegg vil pasienter gjennomgå en CT-avbildningsoppfølging i den tredje måneden etter evaluering av baseline. Hvis en pasient opplever utålelige behandlingsrelaterte bivirkninger, vil EGFR-TKI-terapi bli avviklet. Hvis gjenværende lesjoner vedvarer etter tre måneder, vil et flerfaglig team (MDT) sammenkalle for å avgjøre om kirurgisk inngrep er berettiget.

Alle pasienter som får postoperativ EGFR-TKI-behandling vil bli fulgt opp i fem år postoperativt. Oppfølgingsplanen for det første året er som følger:

• Oppfølging hver tredje måned, inkludert vurderinger av generell helsetilstand, symptomer og tegn, rutinemessige blodprøver, rutinemessige biokjemiske tester, kontrastforbedrede CT-skanninger i brystet og magesyn (dekkende lever, galleblæren, milt, bukspyttkjertelen, bilaterale nyrer og bilaterale adrene kjernekjern).
• Sikkerhetsovervåkningsbesøk hver 4-6 uke under behandlingen, inkludert vurderinger av generell helsetilstand, symptomer og tegn, rutinemessige blodprøver og rutinemessige biokjemiske tester.
• Kranial MR- og beinskanninger vil bli utført basert på kliniske indikasjoner etter etterforskerens skjønn.

Oppfølgingsplanen for år 2-3 er som følger:

• Oppfølging hvert halvår, inkludert vurderinger av generell helsetilstand, symptomer og tegn, rutinemessige blodprøver, rutinemessige biokjemiske tester, kontrastforbedrede CT-skanninger i brystet og ultralyd i magen (dekkende lever, galleblæren, milt, bukspyttkjertelen, bilaterale nyrer og bilaterale adrene kjerne).
• Kranial MR- og beinskanninger vil bli utført som klinisk indikert av etterforskeren.

Oppfølgingsplanen for år 3-5 er som følger:

• Oppfølging hver 12. måned, inkludert vurderinger av generell helsetilstand, symptomer og tegn, rutinemessige blodprøver, rutinemessige biokjemiske tester, kontrastforbedrede CT-skanninger i brystet og magesyring (dekkende lever, galleblæren, milt, bukspyttkjertelen, bilaterale nyrer og bilaterale adrene kjernekjern).
• Kranial MR- og beinskanninger vil bli utført basert på klinisk nødvendighet som bestemt av etterforskeren.