Postoperatieve EGFR-TKI-therapie Forcontralaterale longknobbeltjes bij patiënten met EGFR-Mutant NSCLC （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Achtergrond longkanker is wereldwijd de meest voorkomende en dodelijkste maligniteit. Geschat wordt dat 0,2% -20% van de longkankerpatiënten op het moment van diagnose meerdere primaire longkanker (SMPLC) (SMPLC) hebben gesynchroniseerd, waarbij de meeste laesies verschijnen als meerdere bilaterale grondglas opaciteiten (GGO's) op Imaging1。in klinische praktijk, de chirurgische resectiestrategie voor de leeftijd van de patiënt, terwijl de LASSE, ADOMICAL-locatie, engroot functie. Deze benadering wordt vaak beïnvloed door het subjectieve oordeel van de chirurg.2 Voor unilaterale SMPLC kan volledige uitroeiing worden bereikt via een enkele operatie. Voor bilaterale SMPLC brengt gelijktijdige bilaterale chirurgie echter een hoog risico op perioperatieve complicaties, vooral voor oudere patiënten of patiënten met een slechte longfunctie, waardoor het moeilijk is om te verdragen. 3 Conversaal, Gestageerde chirurgie stelt patiënten bloot aan het trauma van een tweede operatie en aanvullende perioperatieve en anesthesie-gerelateerde risico's. 4-6Als de contralaterale laesie onbehandeld na de initiële operatie is kwaadaardig, de patiënt loopt een hoog risico op ziekteprogressie. Daarom is een effectieve postoperatieve behandeling noodzakelijk om herhaling of progressie te voorkomen, terwijl het trauma en de financiële lasten geassocieerd met een tweede operatie worden geminimaliseerd. Er is momenteel geen gevestigde standaardtherapie voor resterende contralaterale operabele laesies na de eerste operatie.

   De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een eiwit-tyrosinekinasereceptor op chromosoom 7p13-Q22, over 200 kb en bestaat uit 28 exons die coderen voor 1.186 aminozuren. Het glycoproteïne heeft een molecuulgewicht van ongeveer 170 kDa en is wijd verdeeld in alle weefselcellen behalve volwassen skeletspiercellen, mesodermale weefsels en hematopoietische weefsels. De EGFR -familie bestaat uit vier structureel vergelijkbare receptormoleculen: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) en ERBB4 (HER4), die allemaal behoren tot de receptor tyrosinekinase (RTK) familie. Ze bevatten een extracellulair ligand-bindend domein, een transmembraandomein en een intracellulair tyrosinekinasedomein, waarbij het intracellulaire gebied zeer homoloog is aan het ErbB-oncogenproduct.

   Afwijkende EGFR -activeringsmechanismen omvatten receptoramplificatie, overexpressie van ligand, activerende mutaties en het verlies van negatieve regulerende routes, waarbij EGFR -mutatieactivatie de primaire oorzaak is van abnormaal biologisch gedrag van tumorcellen. Anti-tumor middelen die zich richten op EGFR omvatten kleine EGFR-kinaseremmers van kleine moleculen en anti-EGFR-antilichamen. EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's) van kleine molecuul binden concurrerend aan de ATP-bindende plaats in het EGFR-kinasedomein, waardoor kinase-activiteit wordt geremd en signaaltransductieroutes gerelateerd aan kankercelproliferatie en metastase.

   In SMPLC herbergt een groot deel van de patiënten EGFR -mutaties.8,9 Volgens het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -richtlijnen wordt adjuvante therapie met EGFR-TKI's aanbevolen voor patiënten met EGFR-Mutant IB-IIIA Non-klein cellongkanker (NSCLC). 10 De werkzaamheid van EGFR-TKI's voor resterende contralaterale operabele laesies na chirurgische resectie van een EGFR-Mutant-tumor blijft onduidelijk. Een retrospectief onderzoek toonde aan dat bij EGFR-Mutant SMPLC-patiënten, EGFR-TKI-therapie leidde tot een vermindering van de diameter van sommige resterende GGO's, met een objectieve responspercentage van ongeveer 15%.7 Echter, deze retrospectieve studie heeft de locatie, de grootte of de aard van de residuele GGO's niet gespecificeerd of ze een standaardbeveiligingsbehandeling hebben ontvangen. In een kleinschalig verkennend onderzoek uitgevoerd door ons onderzoeksteam over SMPLC-patiënten in een vroeg stadium met bilaterale operabele laesies, werd de grootste laesie onderworpen aan genetische testen na volledige chirurgische resectie van één long. Als EGFR R858R of exon 19 deletiemutaties werden gedetecteerd, ontvingen de patiënten drie maanden EGFR-TKI-therapie, gevolgd door CT-herevaluatie van de borst. In totaal werden 12 patiënten opgenomen in de analyse, van wie 3 significante regressie van contralaterale operabele laesies vertoonden, wat een responspercentage van 25%opleverde.

   Op basis van eerdere literatuur en onze voorlopige onderzoeksresultaten stellen we een prospectieve studie voor die in een vroeg stadium SMPLC-patiënten met bilaterale operabele laesies inschrijven. Na chirurgische resectie van één zijde en bevestiging van EGFR-mutatiepositiviteit, zal EGFR-TKI-therapie van de derde generatie worden toegediend voor resterende contralaterale operabele laesies. Deze studie heeft als doel de werkzaamheid en veiligheid van de EGFR-TKI-behandeling voor EGFR-Mutant SMPLC-restlaesies te valideren, waardoor een basis is voor toekomstige postoperatieve adjuvante behandelingsstrategieën bij bilaterale SMPLC-patiënten.

2. Doelstelling 2.1 Primair om het percentage secundaire chirurgie te verkennen binnen een jaar na drie maanden na de EGFR-TKI-behandeling voor contralaterale resterende laesies bij patiënten met bilaterale SMPLC met EGFR-mutaties die een unilaterale chirurgie hebben ondergaan.

2.2 secundair

1. Om de respons van contralaterale operabele laesies op EGFR-TKI-behandeling te evalueren.
2. Om de objectieve responspercentage (ORR) van contralaterale resterende laesies te beoordelen die met EGFR-TKI worden behandeld.
3. Om de correlatie tussen EGFR-TKI-behandeling en ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) te onderzoeken.
4. Om de veiligheid van EGFR-TKI-behandeling bij patiënten te evalueren.
5. Om de ziekteprogressie bij contralaterale laesies tijdens de behandeling met EGFR-TKI te beoordelen.
6. Om de veiligheid van secundaire chirurgie te evalueren na behandeling met EGFR-TKI, inclusief perioperatieve complicaties en chirurgische problemen.

3. Studieontwerp 3.1 Steekproefgrootte Deze studie berekende de steekproefgrootte op basis van de geschatte secundaire chirurgie in de doelpopulatie. Volgens bestaande literatuur en klinische ervaring is het huidige secundaire chirurgie in de doelpopulatie 100%. Na de EGFR-TKI-behandeling zal het percentage secundaire chirurgie naar verwachting dalen tot 90%. Met behulp van een exacte waarschijnlijkheid eenzijdige test (α = 0,05) Met een statistisch vermogen van 0,95 werd de vereiste steekproefgrootte vastgesteld als 29 patiënten. Om een ​​potentieel uitval van 10% te verklaren, zullen in totaal 32 patiënten worden ingeschreven voor het onderzoek.

3.2 Interventie Dit onderzoek is van plan om 32 patiënten bij het prospectief in te schrijven met bilaterale SMPLC, die elk met operabele laesies worden vertoond. In overeenstemming met internationale richtlijnen zal één kant van de laesie curatieve chirurgische resectie ondergaan, en inschrijving is alleen toegestaan ​​bij bevestiging van een EGFR-gevoelige mutatie door genetische testen. Voorafgaand aan de formele inschrijving moeten deelnemers volledig vrij zijn van perioperatieve complicaties of moeten ze zijn hersteld van postoperatieve complicaties.

Ingeschreven patiënten zullen binnen 4 tot 10 weken na de operatie een basislijnfollow-up ondergaan en zullen op dezelfde dag met een regime van drie maanden van EGFR-TKI-behandeling beginnen. Bovendien zal een CT-beeldvormingsfollow-up worden uitgevoerd op de derde maand na de basisevaluatie. Als een patiënt ondraaglijke behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart, wordt EGFR-TKI-therapie stopgezet.

Als resterende laesies aanhouden na drie maanden EGFR-TKI-behandeling, zal een multidisciplinair team (MDT) bijeenkomen om gezamenlijk de noodzaak van chirurgische interventie te bepalen.

3.3 Studie-eindpunten Primaire eindpunten ： Secundaire chirurgische snelheid: het aandeel ingeschreven patiënten die, na voltooiing van een EGFR-TKI-behandelingsregime van drie maanden, chirurgische resectie van resterende laesies ondergaan als gevolg van ziekteprogressie of de persistentie van laesies.

Secundaire eindpunten:

1. EGFR-TKI-responspercentage: het aandeel patiënten dat een meetbare vermindering van de diameter van elke resterende laesie op CT-beeldvorming vertoont, zoals bepaald door een Independent Review Committee (IRC) tijdens follow-up radiologische beoordelingen.
2. Objectieve responspercentage (ORR): gedefinieerd als het aandeel patiënten dat een significante vermindering van de tumorlast bereikt, die gevallen van volledige respons (CR) en gedeeltelijke respons (PR) omvatten, volgens gestandaardiseerde oncologische criteria.
3. Algemene overleving (OS): gedefinieerd als de duur van de datum van patiënteninschrijving tot sterfte door alle oorzaken.
4. Ziektevrije overleving (DFS): gedefinieerd als het interval van de inschrijving van de patiënt tot het eerste bevestigde optreden van herhaling, progressie of mortaliteit van ziekten.
5. Behandelgerelateerde bijwerkingen: de incidentie en ernst van bijwerkingen geassocieerd met EGFR-TKI-therapie, geclassificeerd volgens de gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 5.0.
6. Ziekteprogressie tijdens de behandeling: gedefinieerd als het aandeel patiënten dat ziekteprogressie ervaart bij contralaterale operabele laesies terwijl EGFR-TKI-therapie wordt ondergaan, vergeleken met het totale onderzoekscohort.

Tumorrespons en ziekteprogressie zal worden geëvalueerd in overeenstemming met RECIST 1.1 -criteria door onderzoekersonderzoekers. Voor patiënten die in leven en vrij blijven van het recidief van ziekten op het moment van gegevensanalyse, zal de datum van hun meest recente radiologische beoordeling worden gebruikt als het censuretijd.

4. Studiepopulatie 4.1 Inclusiecriteria

Ziekte-gerelateerde inclusiecriteria:

1. Patiënten met de diagnose SMPLC (volgens klinische criteria van MM/ACCP). Preoperatieve CT van de borst (1 mm plakdikte) onthult meerdere bilaterale laesies, alle aan chirurgische criteria [≥8 mm (pure grondglasknobbeltjes (GGN's) moeten> 1 cm) zijn en ongewijzigd na standaard ontstekingsremmende behandeling].
2. Patiënten ontvingen een standaard ontstekingsremmende behandeling vóór de operatie.
3. De primaire laesie in de geopereerde long wordt geënsceneerd als T1-2N0M0.
4. Patiënten hebben een chirurgische resectie van één zijde van de long ondergaan, waarbij pathologie adenocarcinoom en een EGFR-gevoelige mutatie bevestigt (exon 19 deletie of exon 21 L858R Point Mutation).
5. Na unilaterale resectie moet de contralaterale long ten minste één vermoedelijke kwaadaardige restknobbel hebben [≥8 mm (zuivere GGN's moeten> 1 cm) en <3 cm, ongewijzigd na standaard ontstekingsremmende behandeling], die moet worden bevestigd als kwaadaardig door een gekwalificeerde radioloog en thoracale chirurg.
6. ECOG Performance Status (PS) score van 0-1.

Algemene inclusiecriteria:

1. Patiënten nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenen schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Patiënten tonen een goede naleving.
3. Patiënten zijn in staat tot mondelinge medicatie.
4. Patiënten tussen de 18 en 75 jaar.
5. Patiënten die postoperatieve EGFR-TKI-adjuvante therapie kunnen verdragen, met een ECOG-prestatiestatus van 0-1 en een verwachte overleving van meer dan drie maanden.

4.2 Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met lymfekliermetastase of metastase op afstand.
2. Patiënten met ernstig hart-, long-, lever- of nierdisfunctie die geen operatie kunnen verdragen.
3. Patiënten met een geschiedenis van andere maligniteiten binnen vijf jaar (behalve effectief gecontroleerd basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ, ductaal carcinoom in situ van de borst, papillaire schildkliercarcinoom en oppervlakkige blaastumoren).
4. Patiënten die medicijnen gebruiken die bekend zijn om het QTC -interval te verlengen of ventriculaire tachycardie te induceren die dergelijke medicijnen tijdens de studieperiode moeten voortzetten.
5. Patiënten met een geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD.
6. Patiënten met ernstige gastro -intestinale disfunctie, ziekten of klinische symptomen die de inname van geneesmiddelen, transport of absorptie kunnen beïnvloeden.
7. Patiënten met actieve hepatitis B-, hepatitis C- of HIV -infecties.
8. Zwangere of lacterende vrouwen of vrouwen met een vruchtbaar potentieel die geen anticonceptiemaatregelen hebben genomen.
9. Patiënten met ongecontroleerde neurologische of psychiatrische aandoeningen of psychische aandoeningen.
10. Patiënten die deelnemen aan andere klinische onderzoeken of naar verwachting andere anti-tumor behandelingen ontvangen tijdens deze studie.
11. Andere voorwaarden die ongeschikt worden geacht voor de studie door de Rekrutering van de onderzoekers 4.3

Overwegingen:

• Poliklinieken van de afdeling thoracale chirurgie bij Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Werving door middel van artsverwijzing, waarbij in aanmerking komende patiënten worden geïntroduceerd in de studie tijdens routine klinische overleg;
• De kosten van EGFR-TKI-behandeling tijdens het onderzoek zullen volledig worden gedekt, zonder financiële last voor de patiënten.

4.4 Criteria voor stopzetting van de behandeling/terugtrekking uit de studie 4.4.1 Stoping van proefpersonen kunnen de behandeling op elk gewenst moment en om welke reden dan ook beëindigen. Bovendien kunnen onderzoekers bepalen of ze de behandeling moeten stopzetten als er een bijwerkingen plaatsvinden. Bovendien kan de behandeling worden beëindigd als het onderwerp ongeschikt wordt geacht voor voortdurende therapie, het onderzoeksprotocol schendt of als stopzetting vereist is om administratieve en/of veiligheidsredenen.

Proefpersonen moeten de behandeling beëindigen onder een van de volgende omstandigheden, maar kunnen in de studie worden gevolgd:

Het onderwerp of de wettelijke vertegenwoordiger van het onderwerp verzoeken om de behandeling te beëindigen.

Een bijwerking doet zich voor die volgens het studieprotocol de stopzetting van de behandeling vereist.

Het onderwerp ontwikkelt een nieuwe maligniteit die een actieve behandeling vereist. Een comorbide aandoening ontstaat die verdere behandeling uitsluit. De onderzoeker besluit het onderwerp uit het onderzoek op te nemen. De serumzwangerschapstest van het onderwerp retourneert een positief resultaat. Het onderwerp vertoont een slechte naleving. De onderzoeker bepaalt dat, op basis van de ziektestatus of persoonlijke omstandigheden van de subject, de voortdurende toediening van het onderzoeksgeneesmiddel het onderwerp zou blootstellen aan onnodig risico.

Voltooiing van de protocol-gespecificeerde behandeling. 4.4.2 Intrekking van het onderzoek voor patiënten die zich terugtrekken uit het onderzoek, moet de onderzoeker informeren naar de reden voor intrekking en of er bijwerkingen (AE's) zijn opgetreden. Indien mogelijk, moet de onderzoeker follow-upbezoeken en beoordelingen voor teruggetrokken patiënten uitvoeren. De reden voor terugtrekking en de datum van stopzetting (d.w.z. de datum van de laatste dosis van het onderzoeksmedicijn) moet worden gedocumenteerd in het casusrapportformulier (CRF). Patiënten moeten alle resterende studie medicijnen retourneren.

Op het moment van terugtrekking, als er nieuw ontwikkelde of verergerde graad 3 of 4 laboratoriumafwijkingen zijn volgens de gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE), moet de patiënt verdere onderzoeken ondergaan. De resultaten moeten worden vastgelegd in het relevante gedeelte van de CRF totdat de laboratoriumwaarden terugkeren naar graad 1 of 2, tenzij de afwijkingen onomkeerbaar worden beschouwd vanwege de onderliggende ziekte. Voor dergelijke gevallen moet de onderzoeker zijn beoordeling documenteren in zowel de CRF als het medische dossier van de patiënt.

Alle lopende studiegerelateerde toxiciteiten en ernstige bijwerkingen (SAE's) op het moment van stopzetting van de studie moeten worden opgevolgd tot resolutie, tenzij de onderzoeker bepaalt dat de resolutie onwaarschijnlijk is vanwege de onderliggende ziekte van de patiënt.

Na stopzetting van de studiebehandeling moet de onderzoeker alle reeds bestaande of nieuw voorkomende AE's binnen 30 dagen na de laatste dosis van het studiemedicijn controleren. Nieuwe AE's en SAE's die binnen deze periode plaatsvinden, moeten worden gerapporteerd, waarbij SAE's binnen 24 uur kennisgeving aan de sponsor vereisen. De follow-up moet doorgaan tot de resolutie van de bijwerkingen zoals hierboven beschreven.

Als een patiënt sterft tijdens het onderzoek of binnen 28 dagen na voltooiing van de studie, moet de onderzoeker de doodsoorzaak in het SAE -rapportformulier documenteren en binnen 24 uur indienen.

5. Follow-up ingeschreven patiënten ondergaan een follow-up van basislijn na 4 weken na de operatie (uiterlijk 10 weken) en initiëren een 3 maanden durende cursus EGFR-TKI-behandeling op dezelfde dag. Bovendien zullen patiënten een follow-up van CT-beeldvorming ondergaan op de derde maand na evaluatie van de basislijn. Als een patiënt ondraaglijke behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart, wordt EGFR-TKI-therapie stopgezet. Als resterende laesies na drie maanden aanhouden, zal een multidisciplinair team (MDT) bijeenkomen om te bepalen of chirurgische interventie gerechtvaardigd is.

Alle patiënten die een postoperatieve EGFR-TKI-behandeling krijgen, worden vijf jaar postoperatief opgevolgd. Het vervolgschema voor het eerste jaar is als volgt:

• Follow-up om de drie maanden, inclusief beoordelingen van de algemene gezondheidstoestand, symptomen en tekenen, routinematige bloedtesten, routinematige biochemische tests, contrastversterkte CT-scans van de borst en buik echografie (bedekkende lever, galblaas, galblaas, milt, milt, pancreas, bilaterale nieren en bilaterale adrenale klanden).
• Veiligheidsbewakingsbezoeken elke 4-6 weken tijdens de behandeling, inclusief beoordelingen van de algemene gezondheidstoestand, symptomen en tekenen, routinematige bloedtesten en routinematige biochemische tests.
• Craniale MRI en botscans worden uitgevoerd op basis van klinische indicaties naar goeddunken van de onderzoeker.

Het vervolgschema voor jaren 2-3 is als volgt:

• Follow-up om de zes maanden, inclusief beoordelingen van de algemene gezondheidstoestand, symptomen en tekenen, routinematige bloedtesten, routinematige biochemische tests, contrastversterkte CT-scans van de borst en buiklichaam (bedekkende lever, galblaas, galblaas, milt, milt, pancreas, bilaterale nieren en bilaterale adrenale klanden).
• Craniale MRI en botscans worden uitgevoerd zoals klinisch aangegeven door de onderzoeker.

Het vervolgschema voor jaren 3-5 is als volgt:

• Follow-up om de 12 maanden, inclusief beoordelingen van de algemene gezondheidstoestand, symptomen en tekens, routinematige bloedtesten, routinematige biochemische tests, contrastversterkte CT-scans van de borst en buik echografie (bedekt lever, galblaas, galblaas, milt, milt, pancreas, bilaterale nieren en bilaterale adrenale klanden).
• Craniale MRI en botscans zullen worden uitgevoerd op basis van klinische noodzaak zoals bepaald door de onderzoeker.