Послеоперационная терапия EGFR-TKI FORCONTRALATATERLAL LULURYROAR у пациентов с EGFR-мутантом NSCLC (Armor2501) (ARMOR2501)

1. Фоновый рак легкого является наиболее распространенным и самой смертоносной злокачественной опухолью во всем мире. Предполагается, что 0,2% -20% пациентов с раком легких имеют синхронное множественное первичное рак легкого (SMPLC) во время диагноза, причем большинство поражений появляются в виде множественных двусторонних разбросов из наземного стекла (GGO) на клинической практике визуализации1。in, стратегия хирургической регламента для SMPLC зависит от таких факторов, как на анатом, и размер, как и в значительной степени, как и в целях, как и для пациентов, так и в значительной степени, как и в значительной степени, как для пациентов, так и в значительной степени, как и в возрасте. функция На этот подход часто влияет субъективное суждение хирурга. Для одностороннего SMPLC полная искоренение может быть достигнуто за счет одной операции. Однако для двусторонней SMPLC одновременная двусторонняя хирургия несет высокий риск периоперационных осложнений, особенно для пожилых пациентов или пациентов с плохой функцией легких, что затрудняет терпение. Постановленная хирургия подвергает пациентов травме второй операции и дополнительных периоперационных и связанных с анестезией рисков. Следовательно, эффективное послеоперационное лечение необходимо для предотвращения рецидивов или прогрессирования при минимизации травмы и финансового бремени, связанного со второй операцией. В настоящее время не существует установленной стандартной терапии для остаточных контралатеральных операционных поражений после первоначальной операции.

   Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой рецептор тирозинкиназы белка, расположенный на хромосоме 7P13-Q22, охватывающий 200 т.п.н. и состоит из 28 экзонов, кодирующих 1186 аминокислот. Гликопротеин имеет молекулярную массу приблизительно 170 кДа и широко распространен во всех тканевых клетках, за исключением зрелых клеток скелетных мышц, мезодермальных тканей и гемопоэтических тканей. Семейство EGFR состоит из четырех структурно сходных рецепторных молекул: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) и ERBB4 (HER4), которые принадлежат рецепторной тирозинкиназе (RTK). Они содержат внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранную домен и внутриклеточный домен тирозинкиназы, причем внутриклеточная область очень гомологична продукту онкогена ErBB.

   Аберрантные механизмы активации EGFR включают амплификацию рецепторов, сверхэкспрессию лиганда, активацию мутаций и потерю негативных регуляторных путей, а активация мутации EGFR является основным фактором аномального биологического поведения опухолевых клеток. Противоопухолевые агенты, нацеленные на EGFR, включают ингибиторы киназы EGFR малой молекулы и антитела против EGFR. Маломолекуля ингибиторы тирозинкиназы EGFR конкурентно связываются с АТФ-связывающим сайтом в домене киназы EGFR, ингибируя активность киназы и блокирующие пути трансдукции сигнала, связанные с пролиферацией раковых клеток и метастазированием.

   В SMPLC высокая доля пациентов содержит мутации EGFR.8,9 Согласно Национальной комплексной сети раковой сети (NCCN), адъювантная терапия с EGFR-TKI рекомендуется для пациентов с EGFR-мутантом IB-IIIA, немелкоклеточным раком легких (NSCLC). 10 Однако эффективность EGFR-TKI для остаточных контралатеральных операционных поражений после хирургической резекции опухоли EGFR-мутанта остается неясной. Ретроспективное исследование показало, что у пациентов с EGFR-мутантом SMPLC терапия EGFR-TKI приводила к снижению диаметра некоторых остаточных GGO, причем показатель ответа приблизительно 15%. В небольшом исследовательском исследовании, проведенном нашей исследовательской группой на ранней стадии пациентов SMPLC с двусторонними рабочими поражениями, наибольшее поражение было подвергнуто генетическому тестированию после полной хирургической резекции одного легкого. Если были обнаружены делеционные мутации EGFR L858R или экзон 19, пациенты получали терапию EGFR-TKI в течение трех месяцев, а затем переоценка КТ грудной клетки. В общей сложности 12 пациентов были включены в анализ, из которых 3 показали значительную регрессию контралатеральных рабочих поражений, что дало уровень ответа 25%.

   Основываясь на предыдущей литературе и наших предварительных результатах исследований, мы предлагаем проспективное исследование, включающее пациенты SMPLC на ранней стадии с двусторонними оперативными поражениями. После хирургической резекции одной стороны и подтверждения позитивности мутации EGFR терапия EGFR-TKI третьего поколения будет вводить для остаточных контралатеральных операционных поражений. Это исследование направлено на проверку эффективности и безопасности лечения EGFR-TKI для остаточных поражений SMPLC EGFR-мутанта, обеспечивая основу для будущих стратегий послеоперационного адъювантного лечения у двусторонних пациентов с SMPLC.

2. Цель 2.1 Первичная для изучения уровня вторичной хирургии в течение одного года после трех месяцев лечения EGFR-TKI для контралатеральных остаточных поражений у пациентов с двусторонними SMPLC с мутациями EGFR, которые подверглись односторонней хирургии.

2.2 Вторичное

1. Оценить реакцию контралатеральных рабочих поражений на лечение EGFR-TKI.
2. Чтобы оценить частоту объективного ответа (ORR) контралатеральных остаточных поражений, обработанных EGFR-TKI.
3. Чтобы исследовать корреляцию между лечением EGFR-TKI и безрезультатной выживаемостью (DFS), а также общей выживаемостью (OS).
4. Оценить безопасность лечения EGFR-TKI у пациентов.
5. Оценить прогрессирование заболевания в контралатеральных поражениях во время лечения EGFR-TKI.
6. Оценить безопасность вторичной хирургии после лечения EGFR-TKI, включая периоперационные показатели осложнений и хирургическую сложность.

3. Исследование дизайна 3.1 Размер выборки Это исследование рассчитало размер выборки на основе предполагаемой вторичной хирургии в целевой популяции. Согласно существующей литературе и клиническому опыту, нынешний уровень вторичной хирургии в целевой популяции составляет 100%. После лечения EGFR-TKI, прогнозируется, что уровень вторичной хирургии снизится до 90%. Используя точную вероятность одностороннего теста (α = 0,05) При статистической мощности 0,95 необходимый размер выборки был определен как 29 пациентов. Чтобы учесть потенциальный уровень отсева на 10%, в исследование будет зарегистрировано 32 пациента.

3.2 Вмешательство Это исследование планирует проспективно зарегистрировать 32 пациента с двусторонним SMPLC, каждый из которых представляет собой рабочие поражения. В соответствии с международными руководящими принципами, одна сторона поражения будет подвергаться лечебной хирургической резекции, а зачисление будет разрешено только при подтверждении чувствительной к EGFR мутации посредством генетического тестирования. Перед официальным зачислением участники должны быть полностью свободны от периоперационных осложнений или должны быть оправились от любых послеоперационных осложнений.

Зарегистрированные пациенты пройдут базовое наблюдение в течение 4-10 недель после операции и начнутся трехмесячный режим лечения EGFR-TKI в тот же день. Кроме того, последующее наблюдение за изображениями КТ будет проводиться на третьем месяце после базовой оценки. Если пациент испытывает невыносимые побочные эффекты, связанные с лечением, терапия EGFR-TKI будет прекращена.

Если остаточные поражения сохраняются после трех месяцев лечения EGFR-TKI, междисциплинарная команда (MDT) будет созвать для коллективного определения необходимости хирургического вмешательства.

3.3 ИССЛЕДОВАНИЯ Конечные точки Первичные конечные точки: Вторичная хирургия: доля зарегистрированных пациентов, которые после завершения трехмесячного режима лечения EGFR-TKI, проходят хирургическую резекцию остаточных поражений из-за прогрессирования заболевания или сохранения поражений.

Вторичные конечные точки:

1. Уровень ответа EGFR-TKI: доля пациентов, демонстрирующих измеримое снижение диаметра любого остаточного поражения на КТ-визуализации, как определено Независимым комитетом по рассмотрению (IRC) во время последующих радиологических оценок.
2. Уровень объективного ответа (ORR): определяется как доля пациентов, достигающих значительного снижения нагрузки на опухоль, охватывающие случаи полного ответа (CR) и частичного ответа (PR), согласно стандартизированным онкологическим критериям.
3. Общая выживаемость (ОС): определено как продолжительность от даты зачисления пациентов до смертности от всех причин.
4. Выживаемость без заболевания (DFS): определяется как интервал от регистрации пациента до первого подтвержденного возникновения рецидивов, прогрессирования или смертности заболевания.
5. Нежелательные явления, связанные с лечением: частота и тяжесть побочных явлений, связанных с терапией EGFR-TKI, классифицируются в соответствии с общими критериями терминологии для версии 5.0.
6. Уровень прогрессирования заболевания во время лечения: определяется как доля пациентов, испытывающих прогрессирование заболевания в противодействии оперативных поражений при прохождении терапии EGFR-TKI, по сравнению с общей группой исследования.

Ответ опухоли и прогрессирование заболевания будут оцениваться в соответствии с критериями RECIST 1.1 исследователями. Для пациентов, которые остаются живыми и свободными от рецидивов заболеваний во время анализа данных, дата их последней радиологической оценки будет использоваться в качестве временного времени цензуры.

4. Исследовательская популяция 4.1 Критерии включения

Критерии включения, связанные с заболеванием:

1. Пациенты с диагнозом SMPLC (в соответствии с клиническими критериями MM/ACCP). Предоперационная КТ грудной клетки (толщина среза 1 мм) выявляет множественные двусторонние поражения, все соответствующие хирургическим критериям [≥8 мм (чистые узлы заземления (GGN) должны быть> 1 см) и неизменные после стандартной противовоспалительной обработки].
2. Пациенты получали стандартное противовоспалительное лечение перед операцией.
3. Первичное поражение в управляемом легком организовано как T1-2N0M0.
4. Пациенты подвергались хирургической резекции одной стороны легкого, причем патология подтверждает аденокарциному и чувствительную к EGFR мутацию (делеция Exon 19 или мутация точечной точки Exon 21).
5. После односторонней резекции контралатеральное легкое должно иметь по крайней мере один подозреваемый злокачественный остаточный узелок [≥8 мм (чистые GGN должны быть> 1 см) и <3 см, неизменные после стандартного противовоспалительного лечения], что должно быть подтверждено как злокачественное рентгенологом и торацким субъектом.
6. Оценка состояния производительности ECOG (PS) 0-1.

Общие критерии включения:

1. Пациенты добровольно участвуют в исследовании и подписывают письменное информированное согласие.
2. Пациенты демонстрируют хорошее соблюдение.
3. Пациенты способны к пероральному лечению.
4. Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет.
5. Пациенты, которые могут переносить послеоперационную адъювантную терапию EGFR-TKI, с состоянием эффективности ECOG 0-1 и ожидаемой выживаемостью более трех месяцев.

4.2 Критерии исключения

1. Пациенты с метастазированием лимфатических узлов или отдаленным метастазированием.
2. Пациенты с тяжелой дисфункцией сердца, легкого, печени или почек, которые не могут переносить операцию.
3. Пациенты с анамнезом других злокачественных новообразований в течение пяти лет (за исключением эффективного контроля базальной клеточной карциномы, карциномы шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ молочной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы и поверхностных опухолей мочевого пузыря).
4. Пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, продлевают интервал QTC или индуцируют желудочковую тахикардию, которым необходимо продолжить такие лекарства в течение периода исследования.
5. Пациенты с анамнезом промежуточного заболевания легких (ILD) или ILD, вызванной лекарством.
6. Пациенты с тяжелой желудочно -кишечной дисфункцией, заболеваниями или клиническими симптомами, которые могут влиять на потребление лекарств, транспорт или поглощение.
7. Пациенты с активным гепатитом В, гепатитом С или ВИЧ -инфекциями.
8. Беременные или кормящие женщины или женщины с детородным потенциалом, которые не приняли противозачаточные меры.
9. Пациенты с неконтролируемыми неврологическими или психиатрическими расстройствами или психическими заболеваниями.
10. Пациенты, участвующие в других клинических испытаниях, или ожидают, что в этом исследовании будут проходить другие противоопухолевые методы лечения.
11. Другие условия, которые считаются непригодными для исследования исследователями 4.3 набор персонала

Соображения:

• Амбулаторные пациенты от факультета торакальной хирургии в Университетском центре Университета Сан Ят-сэна;
• Набор персонала через реферал врача, где подходящие пациенты вводятся в исследование во время обычных клинических консультаций;
• Стоимость лечения EGFR-TKI во время исследования будет полностью покрыта, без финансового бремени для пациентов.

4.4 Критерии прекращения лечения/отмены из исследования 4.4.1. Прекращение ученических пациентов может прекратить лечение в любое время и по любой причине. Кроме того, исследователи могут определить, прекратить ли лечение, если возникает какое -либо побочное событие. Кроме того, лечение может быть прекращено, если субъект считается непригодным для дальнейшей терапии, нарушает протокол исследования или если требуется прекращение при соображениях административного и/или безопасности.

Субъекты должны прекратить лечение при любом из следующих обстоятельств, но могут продолжать контролироваться в рамках исследования:

Субъект или юридический представитель субъекта о прекращении лечения.

Появляется неблагоприятное событие, которое, согласно протоколу исследования, требует отмены лечения.

Субъект разрабатывает новую злокачественную опухоль, требующую активного лечения. Возникает сопутствующее состояние, которое исключает дальнейшее лечение. Исследователь решает отозвать предмет из исследования. Тест на беременность субъекта дает положительный результат. Субъект демонстрирует плохое соблюдение. Исследователь определяет, что, основываясь на статусе заболевания или личных обстоятельствах субъекта, продолжающееся введение исследовательского препарата подвергнет субъекту ненужному риску.

Завершение обработанного протоколом лечения. 4.4.2 Отказ от исследования для пациентов, которые уходят из исследования, исследователь должен узнать о причине отмены и произошел какие -либо побочные эффекты (AE). Если это возможно, исследователь должен провести последующие посещения и оценки для снятых пациентов. Причина вывода и дату прекращения (то есть дата последней дозы препарата для исследования) должна быть задокументирована в форме отчета о случаях (CRF). Пациенты должны вернуть все оставшиеся препараты.

Во время снятия средств, если существуют вновь развитые или при отягчающих обстоятельствах лабораторные аномалии 3 или 4 класса в соответствии с общими терминологическими критериями побочных эффектов (CTCAE), пациент должен пройти дальнейшие обследования. Результаты должны быть зафиксированы в соответствующем разделе CRF до тех пор, пока лабораторные значения не вернутся к 1 или 2 степени, если только аномалии не считаются необратимыми из -за основного заболевания. Для таких случаев исследователь должен документировать свою оценку как в CRF, так и в медицинской карте пациента.

Все текущие токсичности, связанные с исследованиями и серьезные побочные эффекты (SAE) во время исследования, должны следить до разрешения, если только исследователь не определит, что разрешение маловероятна из-за основного заболевания пациента.

После того, как лечение в исследовании прекратило, исследователь должен контролировать все ранее существовавшие или недавно встречающиеся AES в течение 30 дней после последней дозы препарата для исследования. Необходимо сообщать о любых новых AES и SAES, возникающих в течение этого периода, причем SAE требуют уведомления спонсора в течение 24 часов. Последующее наблюдение должно продолжаться до разрешения неблагоприятного события, как описано выше.

Если пациент умирает во время исследования или в течение 28 дней после завершения исследования, исследователь должен подробно документировать причину смерти в форме отчета SAE и представить ее в течение 24 часов.

5. Последующие зарегистрированные пациенты пройдут базовое наблюдение через 4 недели после операции (не позднее 10 недель) и инициируют 3-месячный курс лечения EGFR-TKI в тот же день. Кроме того, пациенты пройдут последующее наблюдение за изображениями КТ в третьем месяце после базовой оценки. Если пациент испытывает невыносимые побочные реакции, связанные с лечением, терапия EGFR-TKI будет прекращена. Если остаточные поражения сохраняются через три месяца, междисциплинарная команда (MDT) будет созвучить, чтобы определить, оправдано ли хирургическое вмешательство.

Все пациенты, получающие послеоперационное лечение EGFR-TKI, будут продолжаться в течение пяти лет после операции. Последующее расписание на первый год заключается в следующем:

• Последующее наблюдение каждые три месяца, включая оценки общего состояния здоровья, симптомов и признаков, рутинных анализов крови, рутинных биохимических тестов, КТ-сканирования грудной клетки с контрастом и ультразвука живота (покрытие печени, желчного пузыря, селезенки, поджелудочной железы, двусторонних почек и билатеральных смычных желез).
• Мониторинг безопасности посещает каждые 4-6 недель во время лечения, включая оценки общего состояния здоровья, симптомов и признаков, обычных анализов крови и обычных биохимических тестов.
• МРТ черепа и кости будут выполняться на основе клинических показаний по усмотрению исследователя.

Последующий график на годы 2-3 заключается в следующем:

• Последующее наблюдение каждые шесть месяцев, включая оценки общего состояния здоровья, симптомов и признаков, рутинных анализов крови, рутинных биохимических тестов, CT-сканирования грудной клетки с контрастом и ультразвука живота (охватывающая печень, желчный пузырь, селезенку, поджелудочную железу, двусторонние почки и билатеральные смычные желез).
• МРТ черепа и сканы костей будут проводиться как клинически указано исследователем.

Последующий график за годы 3-5 заключается в следующем:

• Последующее наблюдение каждые 12 месяцев, включая оценки общего состояния здоровья, симптомов и признаков, рутинных анализов крови, рутинных биохимических тестов, КТ-сканирования грудной клетки с контрастом и ультразвука живота (охватывающая печень, желчный пузырь, селезенку, поджелудочную железу, двусторонние почки и билатеральные смычные желез).
• МРТ черепа и сканы костей будут выполняться на основе клинической необходимости, как определено исследователем.