Pooperacyjna terapia EGFR-TKI dla kontralateralnych guzków płucnych u pacjentów z EGFR-Mutant NSCLC （Pancerze2501） (ARMOR2501)

1. Tło rak płuc jest najbardziej rozpowszechnionym i najbardziej śmiercionośnym nowotworami na całym świecie. Szacuje się, że 0,2% -20% pacjentów z rakiem płuc ma synchroniczne wielokrotne pierwotne rak płuc (SMPLC) w momencie diagnozy, przy czym większość zmian pojawia się jako wielokrotne zmętnienia szklanki naziemnej (GGOS) w zakresie obrazowania1。in w praktyce klinicznej, Strategia resekcji chirurgicznej dla SMPL, zależy od czynników, takich jak liczba, anatomiczna i wielkość, a także uwzględniająca lenginię i LING i LING. funkcja. Na takie podejście często wpływa subiektywny sąd chirurga 2 W przypadku jednostronnego SMPLC całkowite eliminacja można osiągnąć poprzez jedną operację. Jednak w przypadku dwustronnej SMPLC jednoczesna operacja dwustronna niesie wysokie ryzyko powikłań okołooperacyjnych, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z słabą czynnością płuc, co utrudnia tolerować. 3 Zaopatrzona operacja naraża pacjentów na uraz drugiej operacji oraz dodatkowe ryzyko związane z okołooperacyjnym i znieczulającym. 4-6, jeśli zmiana przeciwna pozostała nieleczona po początkowej operacji, pacjent ma duże ryzyko postępu choroby. Dlatego konieczne jest skuteczne leczenie pooperacyjne, aby zapobiec nawrotowi lub postępowi przy jednoczesnym minimalizowaniu urazu i obciążeń finansowych związanych z drugą operacją. 7 Obecnie nie ma ustalonej standardowej terapii resztkowych przeciwnych zmian operacyjnych po wstępnej operacji.

   Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest białkowym receptorem kinazy tyrozynowej zlokalizowanym na chromosomie 7p13-Q22, obejmującym 200 kb i składającym się z 28 eksonów kodujących 1186 aminokwasów. Glikoproteina ma masę cząsteczkową około 170 kDa i jest szeroko rozpowszechniona we wszystkich komórkach tkankowych z wyjątkiem dojrzałych komórek mięśni szkieletowych, tkanek mezodermalnych i tkanek hematopoetycznych. Rodzina EGFR składa się z czterech strukturalnie podobnych cząsteczek receptora: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) i ERBB4 (HER4), z których wszystkie należą do rodziny receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK). Zawierają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą ligand, domenę transbłonową i domenę wewnątrzkomórkową tyrozynową, przy czym region wewnątrzkomórkowy jest wysoce homologiczny dla produktu onkogenu ERBB.

   Nieprawidłowe mechanizmy aktywacji EGFR obejmują amplifikację receptora, nadekspresję ligandu, mutacje aktywacyjne i utratę negatywnych szlaków regulacyjnych, przy czym aktywacja mutacji EGFR jest głównym motorem nieprawidłowego zachowania biologicznego komórek nowotworowych. Środki przeciwnowotworowe ukierunkowane na EGFR obejmują inhibitory kinazy EGFR małej cząsteczki i przeciwciała anty-EGFR. Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR małej cząsteczki EGFR (TKIS) konkurencyjnie wiążą się z miejscem wiązania ATP w domenie kinazy EGFR, hamując aktywność kinazy i blokowanie szlaków przekazywania sygnału związanych z proliferacją komórek rakowych i przerzutami.

   W SMPLC wysoki odsetek pacjentów zawiera mutacje EGFR. 8,9 Zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zaleca się leczenie uzupełniające EGFR-TKIS u pacjentów z niewielkim rakiem płuc IB-IIIA (NSCLC). 10 jednak skuteczność EGFR-TKI w resztkowych przeciwnych zmianach operacyjnych po chirurgicznej resekcji guza Mutanta EGFR pozostaje niejasna. Badanie retrospektywne wykazało, że u pacjentów z SMPLC-Mutantów EGFR terapia EGFR-TKI doprowadziła do zmniejszenia średnicy niektórych resztkowych GGO, z obiektywnym wskaźnikiem odpowiedzi około 15%.7, jednak to badanie retrospektywne nie określiło lokalizacji, wielkości lub charakteru resztkowego GGO, ani nie potwierdziło, czy otrzymało standardowe leczenie przeciwpętne. W małym badaniu eksploracyjnym przeprowadzonym przez nasz zespół badawczy na wczesnym etapie pacjentów z SMPLC z dwustronnymi zmianami operacyjnymi, największa zmiana poddano testom genetycznym po całkowitej chirurgicznej resekcji jednego płuc. Jeżeli wykryto mutacje delecji EGFR L858R lub eksonu 19, pacjenci otrzymywali terapię EGFR TKI przez trzy miesiące, a następnie ponowną ocenę CT klatki piersiowej. W analizie uwzględniono łącznie 12 pacjentów, z których 3 wykazywało znaczącą regresję przeciwnych zmian operacyjnych, dając wskaźnik odpowiedzi 25%.

   W oparciu o poprzednią literaturę i nasze wstępne wyniki badań proponujemy prospektywne badanie rejestracyjne pacjentów z wczesnym stadium SMPLC z dwustronnymi zmianami operacyjnymi. Po chirurgicznej resekcji jednej strony i potwierdzeniu pozytywności Mutacji EGFR, terapia EGFR TKF-TKI trzeciej generacji będzie podawana dla resztkowych przeciwnych zmian działających. Niniejsze badanie ma na celu potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia EGFR-TKI w przypadku resztkowych zmian SMPLC EGFR-Mutant, co stanowi podstawę przyszłych pooperacyjnych strategii leczenia uzupełniającego u pacjentów z dwustronnymi pacjentami SMPLC.

2. Cel 2.1 Podstawowe zbadanie wskaźnika operacji wtórnej w ciągu jednego roku po trzech miesiącach leczenia EGFR-TKI w przypadku przeciwnych zmian resztkowych u pacjentów z dwustronnymi SMPLC z mutacjami EGFR, którzy przeszli jednostronną operację.

2.2 Wtórne

1. Aby ocenić odpowiedź przeciwnych zmian operacyjnych na leczenie EGFR-TKI.
2. Aby ocenić obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) przeciwnych resztkowych zmian leczonych EGFR-TKI.
3. W celu zbadania korelacji między leczeniem EGFR-TKI a przeżyciem wolnym od choroby (DFS), a także całkowitym przeżyciem (OS).
4. Aby ocenić bezpieczeństwo leczenia EGFR-TKI u pacjentów.
5. Aby ocenić postęp choroby w zmianach przeciwnych podczas leczenia EGFR-TKI.
6. Aby ocenić bezpieczeństwo operacji wtórnej po leczeniu EGFR-TKI, w tym wskaźniki powikłań okołooperacyjnych i trudności chirurgiczne.

3. Projekt badania 3.1 Rozmiar próbki W badaniu Obliczono wielkość próby na podstawie szacowanego wskaźnika operacji wtórnej w populacji docelowej. Zgodnie z istniejącą literaturą i doświadczeniem klinicznym obecny wskaźnik operacji wtórnej w populacji docelowej wynosi 100%. Po leczeniu EGFR-TKI przewiduje się, że wskaźnik operacji wtórnej spadnie do 90%. Stosując dokładny test jednostronny (α = 0,05) Przy mocy statystycznej 0,95 wymagana wielkość próby określono na 29 pacjentów. Aby uwzględnić potencjalny 10% wskaźnik rezygnacji, do badania zostanie zapisane ogółem 32 pacjentów.

3.2 Interwencja To badanie planuje prospektywnie włączyć 32 pacjentów z dwustronnym SMPLC, z których każdy przedstawia zmiany operacyjne. Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi jedna strona zmiany ulegnie leczniczej resekcji chirurgicznej, a rejestracja będzie dozwolona tylko po potwierdzeniu mutacji wrażliwej na EGFR poprzez testy genetyczne. Przed formalną liczbą rejestracji uczestnicy muszą być całkowicie wolni od powikłań okołooperacyjnych lub musieli odzyskać po powikłaniach pooperacyjnych.

Zapisani pacjenci przejdą wyjściową obserwację w ciągu 4 do 10 tygodni po operacji i rozpoczną trzymiesięczny schemat leczenia EGFR-TKI tego samego dnia. Dodatkowo, obserwacja obrazowania CT zostanie przeprowadzona w trzecim miesiącu po podstawowej ocenie. Jeśli pacjent doświadczy nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z leczeniem, terapia EGFR-TKI zostanie przerwana.

Jeżeli zmiany resztkowe utrzymują się po trzech miesiącach leczenia EGFR-TKI, zespół wielodyscyplinarny (MDT) zwoła się w celu zbiorowego określania konieczności interwencji chirurgicznej.

3.3 Badanie punktów końcowych Pierwotne punkty końcowe ： Wskaźnik operacji wtórnej: odsetek włączonych pacjentów, którzy po zakończeniu trzysięcznego schematu leczenia EGFR-TKI ulegają chirurgicznej resekcji zmian resztkowych z powodu postępu choroby lub utrzymywaniu się zmian.

Wtórne punkty końcowe ：

1. Wskaźnik odpowiedzi EGFR-TKI: odsetek pacjentów wykazujących mierzalne zmniejszenie średnicy dowolnej zmiany resztkowej obrazowania CT, określone przez niezależnego komitetu przeglądowego (IRC) podczas kontrolnych oceny radiologicznej.
2. Obiektywna wskaźnik odpowiedzi (ORR): zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających znaczne zmniejszenie obciążenia guza, obejmując przypadki pełnej odpowiedzi (CR) i częściowej odpowiedzi (PR), zgodnie z znormalizowanymi kryteriami onkologicznymi.
3. Ogólne przeżycie (OS): zdefiniowane jako czas trwania od daty zapisania się pacjenta do śmiertelności z powodu wszystkich przyczyny.
4. Przeżycie wolne od choroby (DFS): zdefiniowane jako przedział od rekrutacji pacjenta do pierwszego potwierdzonego wystąpienia nawrotu choroby, postępu lub śmiertelności.
5. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z terapią EGFR-TKI, sklasyfikowaną zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 5.0.
6. Wskaźnik progresji choroby podczas leczenia: zdefiniowany jako odsetek pacjentów doświadczających postępu choroby w sprzecznych zmianach operacyjnych podczas terapii EGFR-TKI, w stosunku do całkowitej grupy badań.

Odpowiedź nowotworu i progresja choroby zostaną ocenione zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 przez badaczy badań. W przypadku pacjentów, którzy pozostają przy życiu i wolni od nawrotu choroby w momencie analizy danych, data ich najnowszej oceny radiologicznej zostanie wykorzystana jako punkt czasowy cenzury.

4. Badana populacja 4.1 Kryteria włączenia

Kryteria włączenia związane z chorobą:

1. Pacjenci ze zdiagnozowanym SMPLC (zgodnie z kryteriami klinicznymi MM/ACCP). Przedoperacyjne CT klatki piersiowej (grubość wycinka 1 mm) ujawnia wiele dwustronnych zmian, wszystkie spełniające kryteria chirurgiczne [≥8 mm (czyste guzki szklane (GGN) muszą być> 1 cm) i niezmienione po standardowym leczeniu przeciwzapalnym].
2. Pacjenci otrzymali standardowe leczenie przeciwzapalne przed zabiegiem.
3. Pierwotna zmiana w obsługiwanym płucach jest wystawiana jako T1-2N0M0.
4. Pacjenci przeszli chirurgiczną resekcję jednej strony płuc, z patologią potwierdzającą gruczolakoraka i mutacji wrażliwej na EGFR (mutacja eksonu 19 lub mutacja punktowa eksonu 21 L858R).
5. Po jednostronnej resekcji przeciwne płuca musi mieć co najmniej jeden podejrzany złośliwy guzek resztkowy [≥8 mm (czyste GGN, które muszą wynosić> 1 cm) i <3 cm, niezmienione po standardowym leczeniu przeciwzapalnym], które należy potwierdzić jako złośliwe przez wykwalifikowanego radiologa i chirurga klatki piersiowej.
6. Status wydajności ECOG (PS) 0-1.

Ogólne kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w badaniu i podpisują pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjenci wykazują dobrą zgodność.
3. Pacjenci są zdolni do doustnych leków.
4. Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat.
5. Pacjenci, którzy mogą tolerować pooperacyjną terapię adiuwantową EGFR-TKI, ze statusem wydajności ECOG 0-1 i oczekiwanym przeżyciem ponad trzy miesiące.

4.2 Kryteria wykluczenia

1. Pacjenci z przerzutami do węzłów chłonnych lub odległymi przerzutami.
2. Pacjenci z ciężkim dysfunkcją serca, płuc, wątroby lub nerek, którzy nie mogą tolerować operacji.
3. Pacjenci z innymi nowotworami nowotworowymi w ciągu pięciu lat (z wyjątkiem skutecznie kontrolowanego raka komórkowego podstawowego, raka szyjki macicy in situ, rak przewodniczy in situ piersi, brodawkowatego raka tarczycy i powierzchownych guzów pęcherza pęcherza).
4. Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że przedłużyły odstęp QTC lub indukują tachykardię komorową, którzy muszą kontynuować takie leki w okresie badania.
5. Pacjenci z historią śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub ILD indukowanego lekiem.
6. Pacjenci z ciężkim zaburzeniami żołądkowo -jelitowymi, chorobami lub objawami klinicznymi, które mogą wpływać na spożycie, transport lub wchłanianie leku.
7. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C lub zakażeniami HIV.
8. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji lub kobiety o potencjale dziecięcej, które nie podjęły środków antykoncepcyjnych.
9. Pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi lub chorobami psychicznymi.
10. Pacjenci uczestniczący w innych badaniach klinicznych lub oczekują, że podczas tego badania otrzymają inne leczenie przeciwnowotworowe.
11. Inne warunki uznane za nieodpowiednie dla badań przeprowadzonych przez badaczy 4.3 Rekrutacja

Rozważania:

• Pacjentów ambulatoryjnych z Departamentu Chirurgii Kiernicy w Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Rekrutacja za pośrednictwem skierowania lekarza, w której kwalifikujący się pacjenci są wprowadzani do badania podczas rutynowych konsultacji klinicznych;
• Koszt leczenia EGFR-TKI podczas badania zostanie w pełni pokryty, bez obciążeń finansowych dla pacjentów.

4.4 Kryteria przerwania leczenia/wycofania się z badania 4.4.1 Odstawienie badań, które osoby leczą może przerwać leczenie w dowolnym momencie i z dowolnego powodu. Ponadto badacze mogą ustalić, czy zaprzestać leczenia, jeśli wystąpi jakiekolwiek zdarzenie niepożądane. Ponadto leczenie może zostać zakończone, jeżeli podmiot zostanie uznany za nieodpowiedni do dalszej terapii, narusza protokół badania lub jeśli wymagane jest zaprzestanie z powodów administracyjnych i/lub bezpieczeństwa.

Badani muszą zaprzestać leczenia w dowolnej z następujących okoliczności, ale mogą być nadal monitorowane w badaniu:

Podmiot lub przedstawiciela prawnego podmiotu prosi o zaprzestanie leczenia.

Zdarzenie niepożądane występuje, że zgodnie z protokołem badania wymaga przerwania leczenia.

Podmiot rozwija nowe nowotwory wymagające aktywnego leczenia. Powstaje współistniejący stan, który wyklucza dalsze leczenie. Badacz decyduje wycofać podmiot z badania. Test ciążowy badanego w surowicy zwraca pozytywny wynik. Podmiot wykazuje słabą zgodność. Badacz stwierdza, że ​​na podstawie statusu choroby podmiotu lub okoliczności osobistych dalsze podawanie leku badawczego naraziłoby podleganie niepotrzebnemu ryzyku.

Zakończenie leczenia określonego przez protokół. 4.4.2 Wycofanie się z badania dla pacjentów, którzy wycofują się z badania, badacz musi zapytać o przyczynę wycofania i czy wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane (AES). Jeśli to możliwe, badacz powinien przeprowadzić wizyty kontrolne i oceny wycofanych pacjentów. Przyczyna wycofania się i data przerwania (tj. Data ostatniej dawki leku badanego) należy udokumentować w formularzu sprawozdania przypadków (CRF). Pacjenci powinni zwrócić wszystkie pozostałe leki badane.

W momencie wycofania się, jeśli istnieją nowo opracowane lub pogarszane nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3 lub 4 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii zdarzeń niepożądanych (CTCAE), pacjent musi przejść dalsze badania. Wyniki powinny być zarejestrowane w odpowiednim odcinku CRF, dopóki wartości laboratoryjne nie powrócą do klasy 1 lub 2, chyba że nieprawidłowości zostaną uznane za nieodwracalne z powodu choroby bazowej. W takich przypadkach badacz musi udokumentować swoją ocenę zarówno w CRF, jak i dokumentacji medycznej pacjenta.

Wszystkie trwające toksyczność związane z badaniami i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) w momencie badania przerwanie musi być kontynuowane do rozwiązywania, chyba że badacz określi, że rozdzielczość jest mało prawdopodobna z powodu choroby leżącej u podstaw choroby pacjenta.

Po przerwaniu leczenia badania badacz musi monitorować wszystkie wcześniej istniejące lub nowo występujące AE w ciągu 30 dni od ostatniej dawki badania. Należy zgłosić wszelkie nowe AE i SA, które występują w tym okresie, a SAE wymagają powiadomienia sponsora w ciągu 24 godzin. Kontynuacja musi być kontynuowana do czasu rozwiązania zdarzenia niepożądanego, jak opisano powyżej.

Jeśli pacjent umiera podczas badania lub w ciągu 28 dni po zakończeniu badania, badacz musi szczegółowo udokumentować przyczynę śmierci w formularzu raportu SAE i złożyć ją w ciągu 24 godzin.

5. Pacjenci zapisani na obserwacji przejdą wyjściową obserwację po 4 tygodniach po operacji (nie później niż 10 tygodni) i zainicjują 3-miesięczny przebieg leczenia EGFR-TKI tego samego dnia. Ponadto pacjenci przejdą obserwację obrazowania CT w trzecim miesiącu po wyjściowej oceny. Jeśli pacjent doświadczy niedopuszczalnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem, terapia EGFR-TKI zostanie przerwana. Jeżeli zmiany resztkowe utrzymują się po trzech miesiącach, zespół multidyscyplinarny (MDT) zwoła się w celu ustalenia, czy interwencja chirurgiczna jest uzasadniona.

Wszyscy pacjenci otrzymujący pooperacyjne leczenie EGFR-TKI będą kontynuowane przez pięć lat po operacji. Harmonogram kontrolny pierwszego roku jest następujący:

• Kontynuacja co trzy miesiące, w tym oceny ogólnego stanu zdrowia, objawów i objawów, rutynowe badania krwi, rutynowe badania biochemiczne, skanowanie CT z kontrastem klatki piersiowej oraz ultradźwięki brzuszne (pokrywające wątrobę, pęcherzyka żółciowe, śledzionę, trzustkę, trzustkę, nurki dwustronne i dwustronne grupy adrenacyjne).
• Wizyty w monitorowaniu bezpieczeństwa co 4-6 tygodni podczas leczenia, w tym oceny ogólnego stanu zdrowia, objawów i objawów, rutynowych badań krwi i rutynowych badań biochemicznych.
• MRI czaszki i skany kości zostaną wykonane na podstawie wskazań klinicznych według uznania badacza.

Harmonogram kontrolny od lat 2-3 jest następujący:

• Kontynuacja co sześć miesięcy, w tym oceny ogólnego stanu zdrowia, objawów i objawów, rutynowe badania krwi, rutynowe badania biochemiczne, skanowanie CT z kontrastem klatki piersiowej oraz ultradźwięki brzuszne (pokrywające wątrobę, pęcherzyka żółciowe, śledzionę, trzustkę, trzustkę, nurki dwustronne i dwustronne grupy adrenacyjne).
• MRI czaszki i skany kości zostaną przeprowadzone klinicznie wskazane przez badacza.

Harmonogram kontrolny od lat 3-5 jest następujący:

• Obserwacja co 12 miesięcy, w tym oceny ogólnego stanu zdrowia, objawów i objawów, rutynowe badania krwi, rutynowe badania biochemiczne, skanowanie CT z kontrastem klatki piersiowej oraz ultradźwięki brzucha (pokrywające wątrobę, pęcherzyka żółciowe, śledzionę, trzustkę, naryści dwustronne i dwustronne grupy adrenalne).
• MRI czaszki i skany kości zostaną wykonane w oparciu o konieczność kliniczną określoną przez badacza.