Pooperační terapie EGFR-TKI pro konntralaterální plicní uzly u pacientů s NSCLC （Armor2501）））） (ARMOR2501)

1. Rakovina na pozadí plic je nejčastější a nejsmrtelnější malignitou po celém světě. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and lung function. Tento přístup je často ovlivněn subjektivním úsudkem chirurga.2 U jednostranného SMPLC lze úplnou eradikaci dosáhnout jedinou operací. U bilaterální SMPLC však současná bilaterální chirurgie nese vysoké riziko perioperačních komplikací, zejména u starších pacientů nebo pacientů se špatnou funkcí plic, což ztěžuje tolerování.3 navazují, navazují, a Inscenovaná chirurgie vystavuje pacienty traumatu druhé operace a další rizika související s perioperačními a anestezií.4-6, pokud se po počáteční chirurgickém zákroku neléčí kontralaterální léze, která se neléčí po počátečním chirurgickém, čelí vysokému riziku progrese onemocnění. Proto je nezbytná účinná pooperační léčba, aby se zabránilo opakování nebo progresi při minimalizaci traumatu a finanční zátěže spojené s druhou chirurgickou zákrok.7 však, však, Po počáteční chirurgii v současné době neexistuje žádná zavedená standardní terapie pro zbytkové kontralaterální léze.

   Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je receptor proteinového tyrosinkinázy umístěného na chromozomu 7p13-q22, přesahující 200 kb a složený z 28 exonů kódujících 1 186 aminokyselin. Glykoprotein má molekulovou hmotnost přibližně 170 kDa a je široce distribuován ve všech tkáňových buňkách s výjimkou zralých kosterních svalových buněk, mezodermálních tkání a hematopoetických tkání. Rodina EGFR se skládá ze čtyř strukturálně podobných molekul receptoru: Erbb1 (EGFR), Erbb2 (HER2), ErbB3 (HER3) a ErBB4 (HER4), které patří k rodině receptoru tyrosinkinázy (RTK). Obsahují extracelulární doménu vázající ligand, transmembránovou doménu a intracelulární doménu tyrosinkinázy, přičemž intracelulární oblast je vysoce homologní s erbb onkogenním produktem.

   Aberantní aktivační mechanismy EGFR zahrnují amplifikaci receptoru, nadměrná exprese ligandu, aktivační mutace a ztrátu negativních regulačních drah, přičemž aktivace mutace EGFR je primárním hnacím motorem abnormálního biologického chování nádorových buněk. Protinádorové látky zaměřené na EGFR zahrnují inhibitory kinázy s malou molekulou EGFR a protilátky proti EGFR. Inhibitory tyrosinkinázy tyrosinkinázy (TKIS) s malou molekulou EGFR (TKI) se konkurenčně vážou na místo vázání ATP v doméně EGFR kinázy, inhibují aktivitu kinázy a blokují dráhy transdukce signálu související s proliferací rakovinných buněk a metastáz.

   U SMPLC vysoký podíl pacientů má mutace EGFR.8,9 Podle Národní komplexní sítě rakoviny (NCCN) se pro pacienty s rakovinou IB-IIIIA bez mall buněk (NSCLC) doporučuje adjuvantní terapie s EGFR-TKIS. 10. Účinnost EGFR-TKIS pro zbytkové kontralaterální léze po chirurgické resekci nádoru-mutantního nádoru zůstává nejasná. Retrospektivní studie ukázala, že u pacientů s EGFR-mutantem SMPLC vedla terapie EGFR-TKI ke snížení průměru některých zbytkových GGO, s cílovou mírou odezvy přibližně 15%. V malé průzkumné studii prováděné naším výzkumným týmem o pacientkách s SMPLC v rané fázi s bilaterálními provozovatelnými lézemi byla největší léze podrobena genetickému testování po úplné chirurgické resekci jedné plic. Pokud byly detekovány mutace EGFR L858R nebo exonu 19, pacienti dostávali terapii EGFR-TKI po dobu tří měsíců, následovaly přehodnocení hrudníku CT. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 12 pacientů, z nichž 3 vykazovaly významnou regresi kontralaterálních operativních lézí, což poskytlo míru odezvy 25%.

   Na základě předchozí literatury a našich předběžných výzkumných zjištění navrhujeme prospektivní studii, která zapisuje pacienty s SMPLC v rané fázi s bilaterálními provozovatelnými lézemi. Po chirurgické resekci jedné strany a potvrzení pozitivity mutace EGFR bude pro zbytkové kontralaterální provozovatelné léze podávána terapie třetí generace EGFR-TKI. Cílem této studie je ověřit účinnost a bezpečnost léčby EGFR-TKI u zbytkových lézí SMPLC EGFR, která poskytuje základ pro budoucí pooperační strategie pooperační adjuvans u bilaterálních pacientů s SMPLC.

2. Cíl 2.1 Primární k prozkoumání míry sekundární chirurgie do jednoho roku po třech měsících léčby EGFR-TKI u kontralaterálních zbytkových lézí u pacientů s bilaterální SMPLC mutacemi EGFR, kteří podstoupili jednostrannou chirurgii.

2.2 Sekundární

1. Vyhodnotit reakci kontralaterálních operativních lézí na léčbu EGFR-TKI.
2. Posoudit míru objektivní odezvy (ORR) kontralaterálních zbytkových lézí léčených EGFR-TKI.
3. Prozkoumat korelaci mezi léčbou EGFR-TKI a přežitím bez onemocnění (DFS) a celkovým přežitím (OS).
4. Zhodnotit bezpečnost léčby EGFR-TKI u pacientů.
5. Posoudit progresi onemocnění v kontralaterálních lézích během léčby EGFR-TKI.
6. Zhodnotit bezpečnost sekundární chirurgie po léčbě EGFR-TKI, včetně perioperačních komplikací a chirurgických obtíží.

3. návrh studie 3.1 Velikost vzorku Tato studie vypočítala velikost vzorku na základě odhadované míry sekundární chirurgie v cílové populaci. Podle stávající literatury a klinické zkušenosti je současná míra sekundární chirurgie v cílové populaci 100%. Po ošetření EGFR-TKI se předpokládá, že se sekundární chirurgický zákrok sníží na 90%. Použití přesné pravděpodobnosti jednostranného testu (α = 0,05) Se statistickou silou 0,95 bylo stanoveno požadované velikosti vzorku jako 29 pacientů. Aby se zohlednila potenciální 10% míra předčasného ukončování školní docházky, bude do studie zapsáno celkem 32 pacientů.

3.2 Intervence Tato studie plánuje prospektivně zapsat 32 pacientů s bilaterálním SMPLC, z nichž každá je s provozovatelnými lézemi. V souladu s mezinárodními pokyny bude jedna strana léze podstoupit léčebnou chirurgickou resekci a zápis bude povolen pouze po potvrzení mutace citlivé na EGFR prostřednictvím genetického testování. Před formálním zápisem musí být účastníci zcela bez perioperačních komplikací nebo se musí zotavit z jakýchkoli pooperačních komplikací.

Zapsaní pacienti budou podrobit výchozím sledování do 4 až 10 týdnů po operaci a zahájí tříměsíční režim léčby EGFR-TKI ve stejný den. Kromě toho bude sledování zobrazování CT provedeno ve třetím měsíci po hodnocení základní linie. Pokud pacient zažije netolerovatelné nepříznivé účinky související s léčbou, bude terapie EGFR-TKI přerušena.

Pokud zbytkové léze přetrvávají po třech měsících léčby EGFR-TKI, multidisciplinární tým (MDT) se svolá kolektivně stanovit nutnost chirurgického zákroku.

3.3 Koncové body studie Primární koncové body ： Sekundární chirurgický zákrok: podíl přihlášených pacientů, kteří po dokončení tříměsíčního léčebného režimu EGFR-TKI podléhají chirurgické resekci zbytkových lézí v důsledku progrese onemocnění nebo přetrvávání lézí.

Sekundární koncové body ：

1. Míra odezvy EGFR-TKI: Podíl pacientů vykazuje měřitelné snížení průměru jakékoli zbytkové léze při zobrazování CT, jak bylo stanoveno nezávislým revizním výborem (IRC) během následného radiologického hodnocení.
2. Míra objektivní odezvy (ORR): definován jako podíl pacientů, kteří dosáhli významného snížení nádorové zátěže, zahrnují případy úplné odpovědi (CR) a částečné odezvy (PR), podle standardizovaných onkologických kritérií.
3. Celkové přežití (OS): Definováno jako doba trvání od data zápisu pacienta do úmrtnosti na všechny příčiny.
4. Přežití bez onemocnění (DFS): definovaný jako interval od zápisu pacienta k prvnímu potvrzenému výskytu recidivy, progrese nebo úmrtnosti nemoci.
5. Nežádoucí účinky související s léčbou: incidence a závažnost nežádoucích účinků spojených s terapií EGFR-TKI, klasifikované podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0.
6. Míra progrese onemocnění během léčby: Definována jako podíl pacientů s progresí onemocnění v kontralaterálních operativních lézích při léčbě EGFR-TKI, vzhledem k celkové kohortě studie.

Odpověď nádoru a progrese onemocnění budou hodnoceny v souladu s kritérii RECIST 1.1 vyšetřovateli studie. U pacientů, kteří zůstávají naživu a bez recidivy nemoci v době analýzy dat, bude jako časový bod cenzury použito datum jejich posledního radiologického hodnocení.

4. Studijní populace 4.1 Kritéria pro zařazení

Kritéria pro zařazení související s nemocí:

1. Pacienti s diagnózou SMPLC (podle klinických kritérií MM/ACCP). Předoperační hrudní CT (1 mm tloušťka řezu) odhaluje několik bilaterálních lézí, přičemž všechny splňují chirurgická kritéria [≥ 8 mm (čisté uzly ze skla (GGN)> 1 cm) a po standardní protizánětlivé ošetření musí být nezměněny].
2. Pacienti dostávali standardní protizánětlivou léčbu před chirurgickým zákrokem.
3. Primární léze v provozovaných plicích se koná jako T1-2N0M0.
4. Pacienti podstoupili chirurgickou resekci jedné strany plic, přičemž patologie potvrdila adenokarcinom a mutaci citlivou na EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R).
5. Po jednostranné resekci musí mít kontralaterální plíce alespoň jeden podezřelý z maligního zbytkového uzlu [≥8 mm (čisté GGNS> 1 cm) a <3cm, nezměněné po standardní protizánětlivé ošetření], které musí být potvrzeno jako maligní kvalifikovaný radiolog a theracic chirurg.
6. Skóre výkonu ECOG (PS) 0-1.

Obecná kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se dobrovolně účastní studie a podepsají písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti prokazují dobré dodržování.
3. Pacienti jsou schopni perorální léky.
4. Pacienti ve věku mezi 18 a 75 lety.
5. Pacienti, kteří mohou tolerovat pooperační adjuvantní terapii EGFR-TKI, se stavem výkonnosti ECOG 0-1 a očekávaným přežitím více než tři měsíce.

4.2 Kritéria vyloučení

1. Pacienti s metastázami lymfatických uzlin nebo vzdálených metastáz.
2. Pacienti s těžkou srdcem, plicními, játry nebo ledvinovou dysfunkcí, kteří nemohou tolerovat chirurgický zákrok.
3. Pacienti s anamnézou jiných malignit do pěti let (s výjimkou účinně kontrolovaného karcinomu bazálních buněk, karcinomu děložního čípku in situ, duktální karcinom in situ na prsu, papilárním karcinomem štítné žlázy a nádory povrchového močového měchýře).
4. Pacienti užívající léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC nebo indukují komorovou tachykardii, kteří v průběhu studijního období potřebují pokračovat v takových lécích.
5. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo ILD vyvolaného lékem.
6. Pacienti se závažnou gastrointestinální dysfunkcí, onemocněními nebo klinickými příznaky, které mohou ovlivnit příjem léčiva, transport nebo absorpci.
7. Pacienti s aktivní hepatitidou B, hepatitidou C nebo HIV infekcemi.
8. Těhotná nebo kojící ženy nebo ženy s plodným potenciálem, které nepřijaly antikoncepční opatření.
9. Pacienti s nekontrolovanými neurologickými nebo psychiatrickými poruchami nebo duševními chorobami.
10. Pacienti, kteří se účastní jiných klinických studií nebo se očekává, že během této studie dostanou jiné protinádorové ošetření.
11. Jiné podmínky považované za nevhodné pro studii vyšetřovatelů 4.3 Nábor

Úvahy:

• Ambulance z oddělení hrudní chirurgie v rakovinovém centru Sun Yat-Sen University;
• Nábor prostřednictvím doporučení lékaře, kde jsou do studie během rutinních klinických konzultací zaváděni způsobilí pacienti;
• Náklady na léčbu EGFR-TKI během studie budou plně pokryty bez finanční zátěže pro pacienty.

4.4 Kritéria pro přerušení léčby/stažení ze studie 4.4.1 Ukončení subjektů léčby studie může léčbu přerušit kdykoli a z jakéhokoli důvodu. Vyšetřovatelé navíc mohou určit, zda ukončit léčbu, pokud dojde k nějaké nežádoucí události. Kromě toho může být léčba ukončena, pokud je subjekt považován za nevhodný pro pokračující terapii, porušuje protokol studie nebo je -li z administrativních a/nebo bezpečnostních důvodů vyžadováno přerušení.

Subjekty musí zacházet s léčbou za každou z následujících okolností, ale mohou být i nadále sledovány v rámci studie:

Subjekt nebo zákonný zástupce subjektu žádostí o přerušení léčby.

Nastává nepříznivá událost, že podle protokolu studie vyžaduje přerušení léčby.

Subjekt vyvíjí novou malignitu vyžadující aktivní léčbu. Nastává komorbidní stav, který vylučuje další léčbu. Vyšetřovatel se rozhodne stahovat předmět ze studie. Test těhotenství séra subjektu vrací pozitivní výsledek. Subjekt prokazuje špatnou dodržování předpisů. Vyšetřovatel určuje, že na základě stavu nemoci nebo osobních okolností subjektu by pokračující podávání vyšetřovací léčivo vystavilo subjekty zbytečnému riziku.

Dokončení léčby zařazené do protokolu. 4.4.2 Odstoupení ze studie u pacientů, kteří se ze studie odstoupí, se musí vyšetřovatel zeptat na důvod stažení a na to, zda došlo k jakýmkoli nežádoucím účinkům (AES). Pokud je to možné, měl by vyšetřovatel provádět následné návštěvy a hodnocení u stažených pacientů. Důvod stažení a datum ukončení (tj. Datum poslední dávky studijního léčiva) musí být zdokumentován ve formuláři případové zprávy (CRF). Pacienti by měli vrátit všechny zbývající studijní léky.

V době odstoupení, pokud dochází k nově vyvinuté nebo zhoršené laboratorní abnormalitě třídy 3 nebo 4 podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE), musí pacient podstoupit další zkoušky. Výsledky by měly být zaznamenány v příslušné části CRF, dokud se laboratorní hodnoty nevrátí do 1. nebo 2 stupně, ledaže jsou abnormality považovány za nevratné kvůli základnímu onemocnění. V takových případech musí vyšetřovatel dokumentovat své posouzení v lékařském záznamu CRF i pacienta.

Všechny probíhající toxicity související s studiem a závažné nežádoucí účinky (SAE) v době přerušení studie musí být sledovány až do řešení, pokud vyšetřovatel neurčuje, že rozlišení je nepravděpodobné způsobené základní onemocnění pacienta.

Po přerušení léčby studie musí vyšetřovatel sledovat všechny již existující nebo nově vyskytující AE do 30 dnů od poslední dávky studijního léčiva. Musí být nahlášeny jakékoli nové AES a SAE, které se vyskytují v tomto období, přičemž SAE vyžaduje oznámení sponzorovi do 24 hodin. Následná opatření musí pokračovat až do vyřešení nepříznivé události, jak je popsáno výše.

Pokud pacient zemře během studie nebo do 28 dnů po dokončení studie, musí vyšetřovatel podrobně zdokumentovat příčinu smrti ve formuláři zprávy SAE a odevzdat ji do 24 hodin.

5. Následné přihlášení pacienti podstoupí výchozím sledování po 4 týdnech po operaci (nejpozději 10 týdnů) a zahájí 3měsíční průběh léčby EGFR-TKI ve stejný den. Kromě toho pacienti podstoupí sledování CT zobrazování ve třetím měsíci po hodnocení základní linie. Pokud pacienta zažije netolerovatelné nežádoucí účinky související s léčbou, bude terapie EGFR-TKI ukončena. Pokud zbytkové léze přetrvávají po třech měsících, multidisciplinární tým (MDT) se svolá, aby určil, zda je chirurgický zákrok zaručen.

Všichni pacienti, kteří dostávali pooperační léčbu EGFR-TKI, budou po operaci sledováni po dobu pěti let. Následný rozvrh pro první rok je následující:

• Sledování každé tři měsíce, včetně hodnocení obecného zdravotního stavu, symptomů a příznaků, rutinních krevních testů, rutinních biochemických testů, kontrastního skenování hrudníku a břišních ultrazvuku (pokrývající játra, žlučník, slezinu, bludnice, bilaterální ledviny a bilaterální adresové žlázy).
• Návštěvy monitorování bezpečnosti každých 4–6 týdnů během léčby, včetně hodnocení obecného zdravotního stavu, symptomů a příznaků, rutinních krevních testů a rutinních biochemických testů.
• Kraniální MRI a kostní skenování budou prováděny na základě klinických indikací podle uvážení vyšetřovatele.

Následující rozvrh pro roky 2-3 je následující:

• Sledování každých šest měsíců, včetně hodnocení obecného zdravotního stavu, symptomů a příznaků, rutinních krevních testů, rutinních biochemických testů, kontrastních skenování hrudníku CT a břišního ultrazvuku (pokrývající játra, žlučník, slezina, bludnička, bilaterální ledviny a bilaterální adresové žlázy).
• Kraniální MRI a kostní skenování budou prováděny jako klinicky označené vyšetřovatelem.

Následný rozvrh pro roky 3-5 je následující:

• Sledování každých 12 měsíců, včetně hodnocení obecného zdravotního stavu, symptomů a příznaků, rutinních krevních testů, rutinních biochemických testů, kontrastního skenování hrudníku a břišních ultrazvuku (pokrývající játra, žlučník, slezina, bludnice, bilaterální ledviny a bilaterální adresátové žlázy).
• Kraniální MRI a skenování kostí budou prováděny na základě klinické nutnosti, jak je stanoveno vyšetřovatelem.