Terapia postoperatoria EGFR-TKI per noduli polmonaricontrali in pazienti con NSCLC （Armatura NSCLC （EGFR2501） (ARMOR2501)

1. Il cancro al polmone di fondo è il maligno più diffuso e mortale in tutto il mondo. Si stima che lo 0,2% -20% dei pazienti con carcinoma polmonare abbia un carcinoma polmonare primario più sincrono (SMPLC) al momento della diagnosi, con la maggior parte delle lesioni che appaiono come multipli opacie a terra bilaterale (GGG) su Pratica clinica, per le dimensioni, le dimensioni delle dimensioni, mentre le dimensioni della pazienza, la dimensione della pazienza, la dimensione della pazienza, la dimensione della pazienza, la dimensione della pazienza, la dimensione della pazienza, anche nella pratica del paziente, nella cura della pazienza e nella fatica. funzione. Questo approccio è spesso influenzato dal giudizio soggettivo del chirurgo.2 Per SMPLC unilaterale, è possibile ottenere una completa eradicazione attraverso un singolo intervento chirurgico. Tuttavia, per SMPLC bilaterale, la chirurgia bilaterale simultanea comporta un alto rischio di complicanze perioperatorie, in particolare per i pazienti anziani o per quelli con scarsa funzione polmonare, rendendo difficile tollerare. 3 Conversamente, La chirurgia in scena espone i pazienti al trauma di una seconda operazione e ulteriori rischi perioperatori e legati all'anestesia.4-6 Se la lesione controlaterale lasciata non trattata dopo l'intervento chirurgico iniziale è maligna, il paziente deve affrontare un alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, è necessario un trattamento postoperatorio efficace per prevenire la recidiva o la progressione minimizzando il trauma e l'onere finanziario associati a un secondo intervento chirurgico. Al momento non esiste una terapia standard consolidata per lesioni gestibili controlaterali residue dopo un intervento chirurgico iniziale.

   Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è un recettore della proteina tirosina chinasi situato sul cromosoma 7p13-Q22, che si estende su 200 kb e composto da 28 esoni che codificano 1.186 aminoacidi. La glicoproteina ha un peso molecolare di circa 170 kDa ed è ampiamente distribuita in tutte le cellule di tessuto tranne le cellule muscolari scheletriche mature, i tessuti mesodermici e i tessuti ematopoietici. La famiglia EGFR è costituita da quattro molecole di recettori strutturalmente simili: ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) ed ErbB4 (HER4), che appartengono tutti alla famiglia della tirosina chinasi (RTK) del recettore. Contengono un dominio extracellulare legante il ligando, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare di tirosina chinasi, con la regione intracellulare altamente omologa al prodotto oncogene ErbB.

   I meccanismi di attivazione dell'EGFR aberranti includono l'amplificazione del recettore, la sovraespressione del ligando, le mutazioni di attivazione e la perdita di vie regolatori negative, con l'attivazione della mutazione EGFR come il driver primario del comportamento biologico anormale delle cellule tumorali. Gli agenti antitumorali che mirano all'EGFR includono inibitori della chinasi EGFR a piccole molecole e anticorpi anti-EGFR. Gli inibitori della tirosina chinasi EGFR di piccole molecole (TKI) si legano in modo competitivo al sito di legame ATP all'interno del dominio della chinasi EGFR, inibendo l'attività della chinasi e le vie di trasduzione del segnale di blocco correlate alla proliferazione delle cellule tumorali e alla metastasi.

   In SMPLC, un'alta percentuale di pazienti ospita mutazioni EGFR.8,9 Secondo le linee guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la terapia adiuvante con EGFR-TKI è raccomandata per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule IB-IIIA Mutante EGFR (NSCLC). 10 Tuttavia, l'efficacia degli EGFR-TKI per lesioni gestibili controlaterali residue a seguito di resezione chirurgica di un tumore mutante EGFR rimane poco chiara. Uno studio retrospettivo ha dimostrato che nei pazienti con SMPLC mutante EGFR, la terapia EGFR-TKI ha portato a una riduzione del diametro di alcune GG residue, con un tasso di risposta oggettivo di circa il 15%.7 Tuttavia, questo studio retrospettivo non ha specificato la posizione, la dimensione o la natura dei GG residui, né ha confermato se hanno ricevuto un trattamento antim-infiammatorio standardizzato. In uno studio esplorativo su piccola scala condotto dal nostro team di ricerca su pazienti SMPLC in fase iniziale con lesioni bilaterali operabili, la lesione più grande è stata sottoposta a test genetici a seguito di resezione chirurgica completa di un polmone. Se sono state rilevate mutazioni di delezione EGFR L858R o Exone 19, i pazienti hanno ricevuto la terapia EGFR-TKI per tre mesi, seguita dalla rivalutazione TC toracica. Un totale di 12 pazienti sono stati inclusi nell'analisi, di cui 3 hanno mostrato una regressione significativa di lesioni operabili controlaterali, producendo un tasso di risposta del 25%.

   Sulla base della letteratura precedente e dei nostri risultati di ricerca preliminare, proponiamo uno studio prospettico che iscrive pazienti SMPLC in fase iniziale con lesioni operabili bilaterali. Dopo la resezione chirurgica di un lato e la conferma della positività della mutazione EGFR, la terapia EGFR-TKI di terza generazione sarà somministrata per lesioni gestibili controlaterali residue. Questo studio mira a convalidare l'efficacia e la sicurezza del trattamento EGFR-TKI per le lesioni residue SMPLC mutanti EGFR, fornendo una base per le future strategie di trattamento adiuvante postoperatorio nei pazienti bilaterali SMPLC.

2. Obiettivo 2.1 Primaria di esplorare il tasso di chirurgia secondaria entro un anno dopo tre mesi dal trattamento EGFR-TKI per lesioni residue controlaterali in pazienti con SMPLC bilaterale con mutazioni EGFR che hanno subito una chirurgia unilaterale.

2.2 secondario

1. Per valutare la risposta delle lesioni operabili controlaterali al trattamento EGFR-TKI.
2. Per valutare il tasso di risposta obiettivo (ORR) delle lesioni residue controlaterali trattate con EGFR-TKI.
3. Per studiare la correlazione tra il trattamento EGFR-TKI e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS).
4. Per valutare la sicurezza del trattamento EGFR-TKI nei pazienti.
5. Valutare la progressione della malattia nelle lesioni controlaterali durante il trattamento EGFR-TKI.
6. Valutare la sicurezza della chirurgia secondaria dopo il trattamento EGFR-TKI, compresi i tassi di complicanze perioperatori e difficoltà chirurgiche.

3. Progettazione dello studio 3.1 Dimensione del campione Questo studio ha calcolato la dimensione del campione in base al tasso di chirurgia secondaria stimata nella popolazione target. Secondo la letteratura esistente e l'esperienza clinica, l'attuale tasso di chirurgia secondaria nella popolazione target è del 100%. Dopo il trattamento EGFR-TKI, si prevede che il tasso di chirurgia secondaria diminuirà al 90%. Utilizzando un test unico di probabilità esatto (α = 0,05) Con una potenza statistica di 0,95, la dimensione del campione richiesta è stata determinata in 29 pazienti. Per tenere conto di un potenziale tasso di abbandono del 10%, un totale di 32 pazienti verranno arruolati nello studio.

3.2 Intervento Questo studio prevede di arruolare in modo prospettico 32 pazienti con SMPLC bilaterale, ciascuno presentando lesioni operabili. In conformità con le linee guida internazionali, un lato della lesione subirà una resezione chirurgica curativa e le iscrizioni saranno consentite solo alla conferma di una mutazione sensibile all'EGFR attraverso test genetici. Prima dell'iscrizione formale, i partecipanti devono essere completamente liberi da complicanze perioperatorie o devono essersi recuperati da eventuali complicanze postoperatorie.

I pazienti arruolati subiranno un follow-up di base entro 4-10 settimane dopo l'intervento e inizieranno un regime di tre mesi di trattamento EGFR-TKI lo stesso giorno. Inoltre, verrà condotto un follow-up di imaging CT al terzo mese successivo alla valutazione di base. Se un paziente sperimenta effetti avversi intollerabili legati al trattamento, la terapia EGFR-TKI verrà sospesa.

Se le lesioni residue persistono dopo tre mesi di trattamento EGFR-TKI, un team multidisciplinare (MDT) si riunirà per determinare collettivamente la necessità di un intervento chirurgico.

3.3 Endpoint di studio Endpoint primari ： Vico di chirurgia secondaria: la percentuale di pazienti arruolati che, dopo il completamento di un regime di trattamento EGFR-TKI di tre mesi, subiscono una resezione chirurgica delle lesioni residue a causa della progressione della malattia o della persistenza delle lesioni.

Endpoint secondari ：

1. Tasso di risposta EGFR-TKI: la proporzione di pazienti che presentano una riduzione misurabile del diametro di qualsiasi lesione residua sull'imaging TC, come determinato da un comitato di revisione indipendente (IRC) durante le valutazioni radiologiche di follow-up.
2. Tasso di risposta oggettiva (ORR): definito come la proporzione di pazienti che ottengono una significativa riduzione del carico tumorale, comprendendo casi di risposta completa (CR) e risposta parziale (PR), secondo i criteri oncologici standardizzati.
3. Sopravvivenza globale (OS): definita come durata dalla data dell'iscrizione al paziente alla mortalità per tutte le cause.
4. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): definito come l'intervallo dall'arruolamento del paziente al primo verificarsi di recidiva, progressione o mortalità confermata.
5. Eventi avversi correlati al trattamento: l'incidenza e la gravità degli eventi avversi associati alla terapia EGFR-TKI, classificati in base ai criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) versione 5.0.
6. Tasso di progressione della malattia durante il trattamento: definito come la proporzione di pazienti che hanno una progressione della malattia in lesioni operabili controlaterali durante la terapia EGFR-TKI, rispetto alla coorte di studio totale.

La risposta al tumore e la progressione della malattia saranno valutate secondo i criteri di RECIST 1.1 da parte degli investigatori di studio. Per i pazienti che rimangono vivi e liberi dalla recidiva della malattia al momento dell'analisi dei dati, la data della loro più recente valutazione radiologica verrà utilizzata come punto temporale di censura.

4. Studio Popolazione 4.1 Criteri di inclusione

Criteri di inclusione legati alla malattia:

1. Pazienti con diagnosi di SMPLC (secondo i criteri clinici MM/ACCP). La TC preoperatoria del torace (spessore della fetta 1 mm) rivela lesioni bilaterali multiple, tutte che soddisfano i criteri chirurgici [≥8 mm (noduli di vetro a terra puro (GGN) devono essere> 1 cm) e invariati dopo un trattamento antinfiammatorio standard].
2. I pazienti hanno ricevuto un trattamento antinfiammatorio standard prima dell'intervento.
3. La lesione primaria nel polmone operato è messa in scena come T1-2N0M0.
4. I pazienti hanno subito una resezione chirurgica di un lato del polmone, con patologia che conferma l'adenocarcinoma e una mutazione sensibile all'EGFR (delezione esone 19 o esone 21 L858R Mutazione del punto).
5. Dopo la resezione unilaterale, il polmone controlaterale deve avere almeno un sospetto nodulo residuo maligno [≥8 mm (GGN puro deve essere> 1 cm) e <3 cm, invariato dopo un trattamento anti-infiammatorio standard], che deve essere confermato come maligno da un radiologo qualificato e surgeone toracico.
6. Punteggio ECOG Performance Stato (PS) di 0-1.

Criteri di inclusione generale:

1. I pazienti partecipano volontariamente allo studio e al segno scritto consenso informato.
2. I pazienti dimostrano una buona conformità.
3. I pazienti sono in grado di farmaci orali.
4. Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni.
5. I pazienti che possono tollerare la terapia adiuvante postoperatoria EGFR-TKI, con uno stato di prestazione ECOG di 0-1 e una sopravvivenza attesa di oltre tre mesi.

4.2 Criteri di esclusione

1. Pazienti con metastasi linfonodali o metastasi distanti.
2. Pazienti con disfunzione grave, polmonare, fegato o renale che non possono tollerare la chirurgia.
3. Pazienti con una storia di altre neoplasie entro cinque anni (tranne carcinoma a cellule basali controllate efficacemente, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ del seno, carcinoma tiroideo papillare e tumori della vescica superficiale).
4. I pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTC o inducono tachicardia ventricolare che devono continuare tali farmaci durante il periodo di studio.
5. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o ILD indotta da farmaci.
6. Pazienti con grave disfunzione gastrointestinale, malattie o sintomi clinici che possono influire sull'assunzione di farmaci, il trasporto o l'assorbimento.
7. Pazienti con epatite B, epatite C o HIV.
8. Donne in gravidanza o in allattamento di potenziale di gravidanza che non hanno adottato misure contraccettive.
9. Pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici incontrollati o malattie mentali.
10. I pazienti che partecipano ad altri studi clinici o dovrebbero ricevere altri trattamenti antitumorali durante questo studio.
11. Altre condizioni ritenute inadatte allo studio da parte degli investigatori 4.3 reclutamento

Considerazioni:

• Autpazienti del Dipartimento di Chirurgia toracica presso il Sun Yat-Sen University Cancer Center;
• Reclutamento attraverso il referral medico, in cui i pazienti idonei vengono introdotti allo studio durante le consultazioni cliniche di routine;
• Il costo del trattamento EGFR-TKI durante lo studio sarà completamente coperto, senza oneri finanziari per i pazienti.

4.4 Criteri per l'interruzione del trattamento/ritiro dallo studio 4.4.1 L'interruzione dei soggetti del trattamento dello studio può interrompere il trattamento in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. Inoltre, gli investigatori possono determinare se interrompere il trattamento in caso di evento avverso. Inoltre, il trattamento può essere interrotto se il soggetto è ritenuto inadatto alla terapia continua, viola il protocollo di studio o se è necessaria l'interruzione per motivi amministrativi e/o di sicurezza.

I soggetti devono interrompere il trattamento in nessuna delle seguenti circostanze ma possono continuare a essere monitorati all'interno dello studio:

L'argomento o il rappresentante legale del soggetto richiedono di interrompere il trattamento.

Si verifica un evento avverso che, secondo il protocollo di studio, richiede l'interruzione del trattamento.

Il soggetto sviluppa una nuova malignità che richiede un trattamento attivo. Sorge una condizione di comorbilità che preclude ulteriori trattamenti. L'investigatore decide di ritirare l'argomento dallo studio. Il test di gravidanza sierico del soggetto restituisce un risultato positivo. Il soggetto dimostra una scarsa conformità. L'investigatore determina che, in base allo stato della malattia del soggetto o alle circostanze personali, la continua somministrazione del farmaco investigativo esporrebbe il soggetto a rischio inutile.

Completamento del trattamento specificato dal protocollo. 4.4.2 Ritiro dallo studio per i pazienti che si ritirano dallo studio, l'investigatore deve indagare sulla ragione del ritiro e se si sono verificati eventi avversi (eventi avversi). Se possibile, l'investigatore deve condurre visite di follow-up e valutazioni per i pazienti ritirati. Il motivo del ritiro e la data di interruzione (ovvero la data dell'ultima dose del farmaco di studio) devono essere documentate nel modulo del caso di clinico (CRF). I pazienti devono restituire tutti i restanti farmaci di studio.

Al momento del ritiro, se vi sono anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 di recente sviluppo o aggravate secondo i criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE), il paziente deve sottoporsi a ulteriori esami. I risultati dovrebbero essere registrati nella sezione pertinente del CRF fino a quando i valori di laboratorio non tornano al grado 1 o 2, a meno che le anomalie non siano ritenute irreversibili a causa della malattia sottostante. Per tali casi, l'investigatore deve documentare la loro valutazione sia nel CRF che nella cartella clinica del paziente.

Tutte le tossicità correlate allo studio in corso e gli eventi avversi gravi (SAE) al momento dello studio si devono essere seguiti fino alla risoluzione, a meno che l'investigatore non determini che la risoluzione è improbabile a causa della malattia di base del paziente.

Dopo l'interruzione del trattamento dello studio, l'investigatore deve monitorare tutti gli eventi avversi preesistenti o appena presenti entro 30 giorni dall'ultima dose del farmaco di studio. Eventuali nuovi eventi avversi e SAE che si verificano entro questo periodo devono essere segnalati, con SAE che richiedono una notifica allo sponsor entro 24 ore. Il follow-up deve continuare fino alla risoluzione dell'evento avverso come descritto sopra.

Se un paziente muore durante lo studio o entro 28 giorni dal completamento dello studio, l'investigatore deve documentare la causa della morte in dettaglio nel modulo di rapporto SAE e presentarlo entro 24 ore.

5. I pazienti arruolati di follow-up subiranno un follow-up di base a 4 settimane dopo l'intervento (entro e non oltre 10 settimane) e inizierà un corso di 3 mesi di trattamento EGFR-TKI lo stesso giorno. Inoltre, i pazienti subiranno un follow-up di imaging CT al terzo mese dopo la valutazione basale. Se un paziente sperimenta reazioni avverse intollerabili legate al trattamento, la terapia EGFR-TKI verrà sospesa. Se le lesioni residue persistono dopo tre mesi, una squadra multidisciplinare (MDT) si riunirà per determinare se l'intervento chirurgico è giustificato.

Tutti i pazienti che ricevono il trattamento EGFR-TKI postoperatorio saranno seguiti per cinque anni dopo l'intervento. Il programma di follow-up per il primo anno è il seguente:

• Follow-up ogni tre mesi, comprese le valutazioni dello stato di salute generale, i sintomi e i segni, gli esami del sangue di routine, i test biochimici di routine, le scansioni TC toraciche potenziate dal contrasto e l'ecografia addominale (che copre le gallina, la galladder, la milza, il pancreas, i reni bilaterali e le ghiandole bilaterali).
• Visite di monitoraggio della sicurezza ogni 4-6 settimane durante il trattamento, comprese le valutazioni dello stato di salute generale, dei sintomi e dei segni, degli esami del sangue di routine e dei test biochimici di routine.
• Verranno eseguite scansioni craniche di risonanza magnetica e ossa in base alle indicazioni cliniche a discrezione dell'investigatore.

Il programma di follow-up per gli anni 2-3 è il seguente:

• Follow-up ogni sei mesi, comprese le valutazioni dello stato di salute generale, i sintomi e i segni, gli esami del sangue di routine, i test biochimici di routine, le scansioni TC toraciche potenziate dal contrasto e l'ecografia addominale (che copre il fegato, la cistifellea, la milza, la milza, il pancreas, i reni bilaterali e le ghiandole bilaterali).
• Le scansioni craniche di risonanza magnetica e ossea saranno condotte come indicate clinicamente dall'investigatore.

Il programma di follow-up per gli anni 3-5 è il seguente:

• Follow-up ogni 12 mesi, comprese le valutazioni dello stato di salute generale, i sintomi e i segni, gli esami del sangue di routine, i test biochimici di routine, le scansioni TC toraciche potenziate dal contrasto e l'ecografia addominale (che copre le gallina, la galladder, la milza, la milza, il pancreas bilaterale e le ghiandole bilaterali).
• Le scansioni craniche di risonanza magnetica e ossea saranno eseguite in base alla necessità clinica determinata dall'investigatore.