Leikkauksen jälkeiset EGFR-TKI-terapia pääkontralateraaliset keuhkojen kyhmyt potilailla, joilla on EGFR-mutantti NSCLC （Armor2501） (ARMOR2501)

1. Tausta keuhkosyöpä on yleisin ja tappavin pahanlaatuisuus maailmanlaajuisesti. On arvioitu, että 0,2% -20%: lla keuhkosyöpäpotilaista on synkroninen monipuolinen primaarinen keuhkosyöpä (SMPLC) diagnoosin yhteydessä, ja suurin osa vaurioista esiintyy monenvälisinä maalalasi-opasiteettina (GGO) kuvantamisessa1。-kliinisessä käytännössä, SMPLC: n kirurginen resektiostrategia riippuu tekijöistä, kuten lukumäärästä, ja igngic-sijainnista ja lengian kokoisesta sijainnista ja lengistä, joka on myös potilaille ja lenginen ja koko lenginen sijainti ja piesikerroksensa kokoinen sijainti ja kokous, ja sen kokoinen sijainti ja koko lenginen. toiminto. Kirurgin subjektiivinen tuomio vaikuttaa usein tähän lähestymistapaan.2 Yksipuoliselle SMPLC: lle täydellinen hävittäminen voidaan saavuttaa yhdellä leikkauksella. Kahdenvälisen SMPLC: n kohdalla samanaikaisella kahdenvälisellä leikkauksella on suuri riski perioperatiivisille komplikaatioille, etenkin vanhuksille tai potilaille, joilla on huono keuhkojen toiminta, mikä vaikeuttaa sietämistä.3 Vaiheinen leikkaus altistaa potilaat toisen leikkauksen traumaan ja lisäperusteisiin ja anestesiaan liittyviin riskeihin.4-6Jos, vastakkainen vaurio jätetään käsittelemättä alkuperäisen leikkauksen jälkeen on pahanlaatuinen, potilaalla on suuri sairauden etenemisen riski. Siksi tehokas leikkauksen jälkeinen hoito on välttämätöntä toistumisen tai etenemisen estämiseksi ja minimoimalla toiseen leikkaukseen liittyvä trauma ja taloudellinen taakka. Alkuperäisen leikkauksen jälkeen ei tällä hetkellä ole vakiintunutta standarditerapiaa jäljellä oleville kontralateraalisille toiminnalle.

   Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) on proteiinityrosiinikinaasireseptori, joka sijaitsee kromosomissa 7p13-Q22, joka kattaa 200 kb ja koostuu 28 eksonista, jotka koodaavat 1 186 aminohappoa. Glykoproteiinin molekyylipaino on noin 170 kDa, ja se on levinnyt laajasti kaikissa kudossoluissa paitsi kypsien luuston lihassolut, mesodermaaliset kudokset ja hematopoieettiset kudokset. EGFR -perhe koostuu neljästä rakenteellisesti samanlaisesta reseptorimolekyylistä: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) ja ERBB4 (HER4), jotka kaikki kuuluvat reseptorityrosiinikinaasi (RTK) -perheeseen. Ne sisältävät solunulkoisen ligandia sitovan domeenin, transmembraanisen domeenin ja solunsisäisen tyrosiinikinaasidomeenin, ja solunsisäinen alue on erittäin homologinen ERBB-onkogeenituotteelle.

   EGFR -aktivaatiomekanismeihin poikkeavia EGFR -aktivaatiomekanismeja ovat reseptorien monistus, ligandin yliekspressio, aktivoivat mutaatiot ja negatiivisten säätelyreittien menetys, kun EGFR -mutaation aktivaatio on kasvainsolujen epänormaalin biologisen käyttäytymisen ensisijainen ohjain. EGFR: iin kohdistuvia kasvaimen vastaisia ​​aineita ovat pienimolekyyliset EGFR-kinaasi-estäjät ja anti-EGFR-vasta-aineet. Pienimolekyyliset EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKIS) sitoutuvat kilpailukykyisesti ATP-sitoutumiskohtaan EGFR-kinaasidomeenissa estäen kinaasiaktiivisuutta ja estäviä signaalinsiirtoreittejä, jotka liittyvät syöpäsolujen lisääntymiseen ja metastaasiin.

   SMPLC: ssä suuri osa potilaista on EGFR -mutaatioita.8,9 Kansallisen kattavan syöpäverkon (NCCN) ohjeiden mukaan Adjuvant-hoitoa EGFR-TKI: ien kanssa suositellaan potilaille, joilla on EGFR-mutanttinen IB-IIIA ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). 10 EGFR-TKIS: n tehokkuus jäljellä oleville kontralateraalisille toimiville vaurioille EGFR-mutanttikasvaimen kirurgisen resektion jälkeen on edelleen epäselvä. Retrospektiivinen tutkimus osoitti, että EGFR-mutantti SMPLC -potilailla EGFR-TKI-terapia johti joidenkin jäännös GGO: ien halkaisijan vähentymiseen, ja objektiivisella vasteprosentilla oli noin 15%.7. Tämä retrospektiivinen tutkimus ei kuitenkaan määritellyt jäännös GGO: n sijaintia, kokoa tai luonnetta. Tutkimusryhmämme suorittamassa pienimuotoisessa tutkimuksessa varhaisessa vaiheessa SMPLC-potilaista, joilla oli kahdenvälisiä toimivia vaurioita, suurin leesio oli geneettinen testaus yhden keuhkojen täydellisen kirurgisen resektion jälkeen. Jos EGFR L858R- tai eksoni 19 deleetiomutaatiot havaittiin, potilaat saivat EGFR-TKI-hoitoa kolmen kuukauden ajan, mitä seurasi rintakehän CT: n uudelleenarviointi. Analyysiin sisällytettiin yhteensä 12 potilasta, joista 3: lla oli merkittävää regressiota kontralateraalisista toimintavaurioista, mikä tuotti 25%: n vasteprosentin.

   Aikaisemman kirjallisuuden ja alustavien tutkimustulosten perusteella ehdotamme tulevaisuuden tutkimusta, joka on käyttänyt varhaisen vaiheen SMPLC-potilaita, joilla on kahdenväliset toimintavauriot. Yhden puolen kirurgisen resektion ja EGFR-mutaation positiivisuuden vahvistamisen jälkeen annetaan kolmannen sukupolven EGFR-TKI-terapia jäljellä oleville kontralateraalisille toimintavaurioille. Tämän tutkimuksen tavoitteena on vahvistaa EGFR-TKI-hoidon teho ja turvallisuus EGFR-mutanttien SMPLC-jäännösvaurioille tarjoamalla perusta tuleville leikkauksen jälkeisille adjuvanttihoitostrategioille kahdenvälisillä SMPLC-potilailla.

2. Tavoite 2.1 Ensisijainen tutkimaan sekundaarisen leikkauksen määrää vuoden kuluessa kolmen kuukauden kuluttua EGFR-TKI-hoidosta vastakkaisten jäännösvaurioiden suhteen potilailla, joilla on kahdenvälinen SMPLC EGFR-mutaatioiden kanssa, joille on tehty yksipuolinen leikkaus.

2.2 Toissijainen

1. Arvioida kontralateraalisten toimintavaurioiden vaste EGFR-TKI-hoitoon.
2. EGFR-TKI: llä käsiteltyjen kontralateraalisten jäännösvaurioiden objektiivisen vasteasteen (ORR) arvioimiseksi.
3. EGFR-TKI-hoidon ja sairausvapaan eloonjäämisen (DFS) ja yleisen eloonjäämisen (OS) välisen korrelaation tutkimiseksi.
4. Arvioida EGFR-TKI-hoidon turvallisuutta potilailla.
5. Taudin etenemisen arvioimiseksi kontralateraalisissa vaurioissa EGFR-TKI-hoidon aikana.
6. Toissijaisen leikkauksen turvallisuuden arvioimiseksi EGFR-TKI-hoidon jälkeen, mukaan lukien perioperatiiviset komplikaatioaste ja kirurgiset vaikeudet.

3. Tutkimussuunnittelu 3.1 Otoksen koko Tämä tutkimus laski näytteen koon perustuen arvioidun toissijaisen leikkauksenopeuden perusteella kohdepopulaatiossa. Nykyisen kirjallisuuden ja kliinisen kokemuksen mukaan nykyinen toissijainen leikkausaste kohdepopulaatiossa on 100%. EGFR-TKI-hoidon jälkeen toissijaisen leikkauksen määrän ennustetaan laskevan 90%: iin. Käyttämällä tarkkaa todennäköisyyttä yksipuolista testiä (α = 0,05) Kun tilastollinen teho oli 0,95, vaaditun näytteen koon määritettiin olevan 29 potilasta. Mahdollisen 10%: n keskeyttämisasteen huomioon ottamiseksi tutkimukseen otetaan yhteensä 32 potilasta.

3.2 Interventio Tämä tutkimus aikoo ottaa käyttöön 32 potilasta, joilla on kahdenvälinen SMPLC, joista jokaisella on käytettävissä olevat vauriot. Kansainvälisten suuntaviivojen mukaisesti vaurion toinen puoli läpikäyvät parantava kirurginen resektio, ja ilmoittautuminen sallitaan vain EGFR-herkän mutaation vahvistamisen geenitestauksen avulla. Ennen muodollista ilmoittautumista osallistujien on oltava täysin vapaita perioperatiivisia komplikaatioita tai heidän on oltava palautuneet postoperatiivisista komplikaatioista.

Ilmoittautuneille potilaille tehdään lähtötilanteen seuranta 4-10 viikon kuluessa leikkauksen jälkeen ja aloittavat EGFR-TKI-hoidon kolmen kuukauden ohjelman samana päivänä. Lisäksi CT-kuvantamisen seuranta suoritetaan kolmannella kuukautena lähtötilanteen arvioinnin jälkeen. Jos potilaalla on sietämätöntä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, EGFR-TKI-terapia lopetetaan.

Jos jäännösvauriot jatkuvat kolmen kuukauden EGFR-TKI-hoidon jälkeen, monitieteinen ryhmä (MDT) kokoontuu kollektiivisesti kirurgisen intervention tarpeen määrittämiseksi.

3.3 Tutkimuksen päätepisteet Ensisijaiset päätetapahtumat ： Toissijainen leikkausnopeus: ilmoittautuneiden potilaiden osuus, jotka suoritetaan kolmen kuukauden EGFR-TKI-hoito-ohjelman suorittamisen jälkeen jäännösvaurioiden kirurginen resektio joko sairauden etenemisestä tai vaurioiden pysyvyydestä.

Toissijaiset päätepisteet ：

1. EGFR-TKI-vasteaste: Potilaiden osuus, jotka osoittavat mitattavissa olevan vähenemisen minkä tahansa jäännösvaurion halkaisijassa CT-kuvantamisessa, riippumattoman tarkistuskomitean (IRC) määrittelemän radiologisten arviointien aikana.
2. Objektiivinen vasteaste (ORR): määritelty potilaiden osuudeksi, joka saavuttaa merkittävä väheneminen kasvaimentaakka, joka kattaa täydellisen vasteen (CR) ja osittaisen vasteen (PR) tapaukset standardoitujen onkologisten kriteerien mukaisesti.
3. Yleinen eloonjääminen (OS): määritelty kestona potilaan ilmoittautumispäivästä kaikesta syystä kuolleisuuteen.
4. Tautivapaa eloonjääminen (DFS): määritelty väliin potilaan ilmoittautumisesta ensimmäiseen vahvistettuun sairauden toistumisen, etenemisen tai kuolleisuuden esiintymiseen.
5. Hoitoon liittyvät haittavaikutukset: EGFR-TKI-terapiaan liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys ja vakavuus luokitellaan haittavaikutusten yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 5.0 mukaisesti.
6. Taudin etenemisnopeus hoidon aikana: Määritetty potilaiden osuudeksi, joka koki taudin etenemistä kontralateraalisissa toimivissa vaurioissa, kun se tehtiin EGFR-TKI-hoidossa suhteessa kokonaistutkimuskohorttiin.

Tutkimuksen tutkijoiden arvioidaan kasvaimen vaste ja sairauden eteneminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Potilaille, jotka jäävät eläväksi ja vailla sairauksien uusiutumista data -analyysin ajankohtana, heidän viimeisimmän radiologisen arvioinnin päivämäärää käytetään sensurointiaikana.

4. Tutkimuspopulaatio 4.1 Sisällyttämiskriteerit

Sairauksiin liittyvät sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla, joilla on diagnosoitu SMPLC (MM/ACCP: n kliinisten kriteerien mukaan). Preoperatiivisen rintakehän CT (1 mm: n viipalepaksuus) paljastaa useita kahdenvälisiä vaurioita, jotka kaikki täyttävät kirurgiset kriteerit [≥ 8 mm (puhtaiden maa-lasin kyhmyjen (GGN) on oltava> 1 cm) ja muuttumattomia tavanomaisen anti-inflammatorisen hoidon jälkeen].
2. Potilaat saivat tavanomaista tulehduksen vastaista hoitoa ennen leikkausta.
3. Ensisijainen vaurio käytetyssä keuhkoissa lavastetaan T1-2N0M0.
4. Potilaat ovat tehneet keuhkojen toisen puolen kirurgisen resektion, patologialla, joka vahvistaa adenokarsinooman ja EGFR-herkän mutaation (eksoni 19 deleetio tai eksoni 21 L858R -pisteen mutaatio).
5. Yksipuolisen resektion jälkeen kontralateraalisella keuhkolla on oltava vähintään yksi epäillyn pahanlaatuisen jäännöskyhä [≥8 mm (puhtaiden GGN: ien on oltava> 1 cm) ja <3 cm, ennallaan tavanomaisen tulehduksen vastaisen hoidon jälkeen], jotka pätevä radiologi ja thoracic Surgeon on vahvistettava pahanlaatuisena.
6. ECOG Performance Status (PS) -piste 0-1.

Yleiset sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat osallistuvat vapaaehtoisesti tutkimukseen ja allekirjoittavat kirjallisen tietoisen suostumuksen.
2. Potilaat osoittavat hyvän noudattamisen.
3. Potilaat kykenevät oraaliseen lääkitykseen.
4. 18–75 -vuotiaat potilaat.
5. Potilaat, jotka voivat sietää postoperatiivista EGFR-TKI-adjuvanttihoitoa, ECOG-suorituskyvyn tila 0-1 ja odotettu eloonjääminen yli kolme kuukautta.

4.2 Poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on imusolmukkeiden etäpesäkkeet tai etäinen etäpesäke.
2. Potilaat, joilla on vaikea sydän, keuhko, maksa tai munuaisten toimintahäiriöt, jotka eivät voi sietää leikkausta.
3. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia viiden vuoden kuluessa (lukuun ottamatta tehokkaasti kontrolloitua perussolukarsinoomaa, kohdunkaulan karsinooma in situ, kanavan karsinooma rinnan, papillaarisen kilpirauhasen karsinooman ja virtsarakon kasvaimien papillaarisen karsinooman in situ).
4. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentämään QTC -aikaväliä tai indusoivan kammion takykardiaa, joiden on jatkettava tällaisia ​​lääkkeitä tutkimusjakson aikana.
5. Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai lääkkeen aiheuttama ILD.
6. Potilaat, joilla on vaikea maha -suolikanavan toimintahäiriö, sairaudet tai kliiniset oireet, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen.
7. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C tai HIV -infektiot.
8. Raskaana tai imettäviä naisia ​​tai naisia, joilla on lastenpotentiaalia, jotka eivät ole ryhtyneet ehkäisytoimenpiteisiin.
9. Potilaat, joilla on hallitsemattomia neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä tai mielisairauksia.
10. Potilaat, jotka osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin tai odotetaan saavan muita kasvaimen vastaisia ​​hoitoja tämän tutkimuksen aikana.
11. Muut tutkijoiden tutkimukselle sopivat ehdot 4.3 Rekrytointi

Näkökohdat:

• Avohoitoja Sun Yat-senin yliopiston syöpäkeskuksen rintakehän kirurgian laitokselta;
• Rekrytointi lääkärin lähettämisen kautta, jossa tutkimukseen otetaan käyttöön tukikelpoisia potilaita rutiininomaisten kliinisten neuvottelujen aikana;
• EGFR-TKI-hoidon kustannukset tutkimuksen aikana katetaan kokonaan, ilman potilaille taloudellista taakkaa.

4.4 Tutkimuksen hoidon/vetäytymisen lopettamiskriteerit. Lisäksi tutkijat voivat selvittää, lopetetaanko hoidon, jos tapahtuu haittavaikutuksia. Lisäksi hoito voidaan lopettaa, jos kohdetta pidetään jatkuvan hoidon sopimattomana, rikkoo tutkimusprotokollaa tai jos hallinnollisista ja/tai turvallisuussyistä tarvitaan lopettamista.

Koehenkilöiden on lopetettava hoito missä tahansa seuraavista olosuhteista, mutta niitä voidaan edelleen seurata tutkimuksessa:

Aiheen tai kohteen laillisen edustajan pyynnöt hoidon lopettamiseksi.

Haittavaikutus tapahtuu, että tutkimusprotokollan mukaan hoidon lopettaminen edellyttää.

Aihe kehittää uuden pahanlaatuisuuden, joka vaatii aktiivista hoitoa. Comorbid -tila syntyy, joka estää lisäkäsittelyä. Tutkija päättää peruuttaa kohteen tutkimuksesta. Kohteen seerumin raskaustesti palauttaa positiivisen tuloksen. Aihe osoittaa huonon noudattamisen. Tutkija toteaa, että kohteen taudin aseman tai henkilökohtaisten olosuhteiden perusteella tutkintalääkkeen jatkuva antaminen paljastaisi tarpeettoman riskin.

Protokollamääritetyn hoidon loppuun saattaminen. 4.4.2 Tutkimuksesta vetäytyvän potilaiden vetäytyminen tutkijan on tutkittava peruuttamisen syystä ja siitä, onko haittavaikutuksia (AES) tapahtunut. Jos tutkijan on toteutettavissa, tutkijan tulee suorittaa potilaiden seurantakäyntejä ja arvioita. Peruuttamiselle ja lopettamispäivästä (ts. Tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen päivämäärä) on dokumentoitava tapauskertomuksessa (CRF). Potilaiden tulisi palauttaa kaikki jäljellä olevat tutkimuslääkkeet.

Jos potilaiden on suoritettava vastatutkimukset, jos on peruuttamishetkellä, jos on olemassa äskettäin kehitettyjä tai raskautuneita luokan 3 tai 4 laboratorion poikkeavuuksia haittavaikutusten yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) yleisten terminologiakriteerien mukaisesti. Tulokset on kirjattava CRF: n asiaankuuluvaan osaan, kunnes laboratorioarvot palaavat luokkaan 1 tai 2, ellei poikkeavuuksia pidetä peruuttamattomina taustalla olevan taudin vuoksi. Tällaisissa tapauksissa tutkijan on dokumentoitava arviointi sekä CRF: ssä että potilaan sairauskertomuksessa.

Kaikkia meneillään olevia tutkimuksiin liittyviä toksisuuksia ja vakavia haittavaikutuksia (SAE) on noudatettava tutkimuksen lopettamishetkellä ratkaisuun saakka, ellei tutkija määrittele, että ratkaisu on epätodennäköinen potilaan taustalla olevan sairauden vuoksi.

Tutkimuksen lopettamisen jälkeen tutkijan on valvottava kaikkia olemassa olevia tai vasta esiintyviä AE: itä 30 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta. Kaikista uusista AE: stä ja SAE: stä, jotka tapahtuvat tämän ajanjakson aikana, on ilmoitettava, ja SAE: t vaativat ilmoitusta sponsorille 24 tunnin sisällä. Seurannan on jatkettava haittavaikutuksen ratkaisemiseen edellä kuvatulla tavalla.

Jos potilas kuolee tutkimuksen aikana tai 28 päivän kuluessa tutkimuksen valmistumisesta, tutkijan on dokumentoitava kuolinsyy yksityiskohtaisesti SAE -raporttimuodossa ja toimitettava se 24 tunnin sisällä.

5. Seurannan ilmoittautuneille potilaille tehdään lähtötilanteen seuranta 4 viikossa leikkauksen jälkeen (viimeistään 10 viikkoa) ja aloittavat 3 kuukauden EGFR-TKI-hoidon kurssin samana päivänä. Lisäksi potilaille tehdään CT-kuvantamisen seuranta kolmannella kuukaudella lähtötilanteen arvioinnin jälkeen. Jos potilaalla on sietämätöntä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, EGFR-TKI-terapia lopetetaan. Jos jäännösvauriot jatkuvat kolmen kuukauden kuluttua, monitieteinen ryhmä (MDT) kokoontuu sen selvittämiseksi, onko kirurginen interventio perusteltu.

Kaikkia potilaita, jotka saavat postoperatiivista EGFR-TKI-hoitoa, seurataan viiden vuoden ajan leikkauksen jälkeen. Ensimmäisen vuoden seuranta-aikataulu on seuraava:

• Seuranta joka kolmas kuukausi, mukaan lukien arviot terveydentilasta, oireista ja merkkeistä, rutiininomaisista verikokeista, rutiininomaisista biokemiallisista testeistä, kontrastin parantuneista rintakehän CT-skannauksista ja vatsan ultraäänistä (kattaa maksa, sappirakon, spleen, haima, kahdenväliset munujen ja kahdenväliset lisävarusteet).
• Turvallisuuden seurantavierailut 4-6 viikon välein hoidon aikana, mukaan lukien arviot yleisen terveydentilasta, oireista ja merkkeistä, rutiininomaisista verikokeista ja rutiininomaisista biokemiallisista testeistä.
• Kraniaalinen MRI- ja luuskannaukset suoritetaan kliinisten indikaatioiden perusteella tutkijan harkinnan mukaan.

Vuosien 2-3 jatkoaikataulu on seuraava:

• Seuranta kuuden kuukauden välein, mukaan lukien arviot terveydentilasta, oireista ja merkkeistä, rutiininomaisista verikokeista, rutiininomaisista biokemiallisista testeistä, kontrastin parantuneista rintakehän CT-skannauksista ja vatsan ultraäänistä (kattaa maksa, sappirakon, spleen, haima, kahdenväliset munujen ja kahdenväliset lisävarusteet).
• Kraniaalinen MRI- ja luuskannaukset suoritetaan tutkijan kliinisesti osoittamalla tavalla.

Vuosien 3-5 jatkoaikataulu on seuraava:

• Seuranta 12 kuukauden välein, mukaan lukien arviot terveydentilasta, oireista ja merkkeistä, rutiininomaisista verikokeista, rutiininomaisista biokemiallisista testeistä, kontrastin parantuneista rintakehän CT-skannauksista ja vatsan ultraäänistä (kattaa maksa, sappirakon, spleen, haima, kahdenväliset munujen ja kahdenväliset lisävarusteet).
• Kraniaalinen MRI- ja luuskannaukset suoritetaan tutkijan määrittämän kliinisen välttämättömyyden perusteella.