Terapia pós-operatória de EGFR-TKI para nódulos pulmonares continuais em pacientes com EGFR mutante NSCLC （ARMOR2501） (ARMOR2501)

1. Antecedentes O câncer de pulmão é a malignidade mais prevalente e mortal do mundo. It is estimated that 0.2%-20% of lung cancer patients have synchronous multiple primary lung cancer (sMPLC) at the time of diagnosis, with most lesions appearing as multiple bilateral ground-glass opacities (GGOs) on imaging1。In clinical practice, the surgical resection strategy for sMPLC depends on factors such as the number, anatomical location, and size of the lesions, while also considering the patient's age and lung função. Essa abordagem é frequentemente influenciada pelo julgamento subjetivo do cirurgião.2 Para SMPLC unilateral, a erradicação completa pode ser alcançada através de uma única cirurgia. No entanto, para o SMPLC bilateral, a cirurgia bilateral simultânea carrega um alto risco de complicações perioperatórias, especialmente para pacientes idosos ou com uma função pulmonar baixa, dificultando a toleração.3Conversamente, A cirurgia encenada expõe os pacientes ao trauma de uma segunda operação e riscos perioperatórios e relacionados à anestesia adicionais. Portanto, é necessário um tratamento pós -operatório eficaz para evitar recorrência ou progressão, minimizando o trauma e a carga financeira associada a uma segunda cirurgia.7Cão, no entanto, Atualmente, não existe terapia padrão estabelecida para lesões operáveis ​​contralaterais residuais após a cirurgia inicial.

   O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um receptor de proteína tirosina quinase localizada no cromossomo 7P13-Q22, abrangendo 200 kb e composto por 28 exons que codificam 1.186 aminoácidos. A glicoproteína tem um peso molecular de aproximadamente 170 kDa e é amplamente distribuída em todas as células de tecido, exceto células musculares esqueléticas maduras, tecidos mesodérmicos e tecidos hematopoiéticos. A família EGFR consiste em quatro moléculas de receptor estruturalmente semelhantes: ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) e ERBB4 (HER4), todos pertencentes à família Receptor Tyrosine Kinase (RTK). Eles contêm um domínio extracelular de ligação ao ligante, um domínio transmembranar e um domínio intracelular da tirosina quinase, com a região intracelular sendo altamente homóloga ao produto Oncogene ERBB.

   Os mecanismos aberrantes de ativação do EGFR incluem amplificação do receptor, superexpressão do ligante, mutações ativadoras e perda de vias regulatórias negativas, com a ativação da mutação por EGFR sendo o principal fator de comportamento biológico anormal das células tumorais. Os agentes antitumorais direcionados ao EGFR incluem inibidores de EGFR quinase de molécula pequena e anticorpos anti-EGFR. Os inibidores da tirosina quinase de EGFR de molécula pequena (TKIs) se ligam competitivamente ao local de ligação ao ATP no domínio EGFR quinase, inibindo a atividade da quinase e bloqueando as vias de transdução de sinal relacionadas à proliferação celular e metástase do câncer.

   No SMPLC, uma alta proporção de pacientes abriga mutações no EGFR.8,9 De acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a terapia adjuvante com EGFR-TKIS é recomendada para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). No entanto, a eficácia do EGFR-TKIS para lesões operáveis ​​contralaterais residuais após a ressecção cirúrgica de um tumor mutante de EGFR permanece incerta. Um estudo retrospectivo mostrou que, em pacientes com SMPLC de EGFR mutante, a terapia com EGFR-TKI levou a uma redução no diâmetro de alguns GGOs residuais, com uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 15%.7 No entanto, esse estudo retrospectivo não especificou a localização, o tamanho ou a natureza dos GGOs residuais, nem confirmou se ela recebeu se ele recebeu o que recebeu o que recebeu o local anti-flaateral, o tamanho ou a natureza dos resíduos, nem confirmou se ela confirmou se ela recebeu o que recebeu o que recebeu o que recebeu o local anti-flash, o tamanho ou a natureza dos resíduos, nem se afirmou se ela confirmou se eles confirmaram se eles confirmaram se eles foram recebidos, se eles não tenham recebido a letra, ou a natureza dos GGOs residuais. Em um estudo exploratório em pequena escala realizado por nossa equipe de pesquisa em pacientes com SMPLC em estágio inicial com lesões operáveis ​​bilaterais, a maior lesão foi submetida a testes genéticos após a ressecção cirúrgica completa de um pulmão. Se foram detectadas mutações de exclusão de EGFR L858R ou Exon 19, os pacientes receberam terapia com EGFR-TKI por três meses, seguidos pela reavaliação da TC no peito. Um total de 12 pacientes foram incluídos na análise, dos quais 3 exibiram regressão significativa de lesões operáveis ​​contralaterais, produzindo uma taxa de resposta de 25%.

   Com base na literatura anterior e nos resultados preliminares da pesquisa, propomos um estudo prospectivo que inclua pacientes com SMPLC em estágio inicial com lesões operáveis ​​bilaterais. Após a ressecção cirúrgica de um lado e a confirmação da positividade da mutação EGFR, a terapia de EGFR-TKI de terceira geração será administrada para lesões operáveis ​​contralaterais residuais. Este estudo tem como objetivo validar a eficácia e a segurança do tratamento com EGFR-TKI para lesões residuais de SMPLC por EGFR mutante, fornecendo uma base para futuras estratégias de tratamento adjuvante pós-operatório em pacientes bilaterais de SMPLC.

2. Objetivo 2.1 Primário para explorar a taxa de cirurgia secundária dentro de um ano após três meses após o tratamento com EGFR-TKI para lesões residuais contralaterais em pacientes com SMPLC bilateral com mutações de EGFR submetidas a cirurgia unilateral.

2.2 Secundário

1. Avaliar a resposta de lesões operáveis ​​contralaterais ao tratamento com EGFR-TKI.
2. Avaliar a taxa de resposta objetiva (ORR) de lesões residuais contralaterais tratadas com EGFR-TKI.
3. Investigar a correlação entre o tratamento com EGFR-TKI e a sobrevida livre de doença (DFS), bem como a sobrevida global (OS).
4. Avaliar a segurança do tratamento com EGFR-TKI em pacientes.
5. Avaliar a progressão da doença em lesões contralaterais durante o tratamento com EGFR-TKI.
6. Avaliar a segurança da cirurgia secundária após o tratamento com EGFR-TKI, incluindo taxas de complicações perioperatórias e dificuldade cirúrgica.

3. Projeto do estudo 3.1 Tamanho da amostra Este estudo calculou o tamanho da amostra com base na taxa estimada de cirurgia secundária na população -alvo. De acordo com a literatura existente e a experiência clínica, a atual taxa de cirurgia secundária na população -alvo é de 100%. Após o tratamento com EGFR-TKI, a taxa de cirurgia secundária deve diminuir para 90%. Usando um teste exato de probabilidade unilateral (α = 0,05) Com um poder estatístico de 0,95, o tamanho da amostra necessário foi determinado em 29 pacientes. Para explicar uma taxa de abandono potencial de 10%, um total de 32 pacientes será incluído no estudo.

3.2 Intervenção Este estudo planeja inscrever prospectivamente 32 pacientes com SMPLC bilateral, cada um apresentando lesões operáveis. De acordo com as diretrizes internacionais, um lado da lesão sofrerá ressecção cirúrgica curativa, e a inscrição só será permitida após a confirmação de uma mutação sensível ao EGFR por meio de testes genéticos. Antes da inscrição formal, os participantes devem estar completamente livres de complicações perioperatórias ou devem ter se recuperado de qualquer complicação pós -operatória.

Os pacientes inscritos serão submetidos a um acompanhamento da linha de base dentro de 4 a 10 semanas no pós-operatório e iniciarão um regime de três meses do tratamento com EGFR-TKI no mesmo dia. Além disso, um acompanhamento de imagens de TC será realizado no terceiro mês após a avaliação da linha de base. Se um paciente sofrer efeitos adversos relacionados ao tratamento intolerável, a terapia com EGFR-TKI será descontinuada.

Se as lesões residuais persistirem após três meses de tratamento com EGFR-TKI, uma equipe multidisciplinar (MDT) se reunirá para determinar coletivamente a necessidade de intervenção cirúrgica.

3.3 Dendpons de extremidade primários do estudo: Taxa de cirurgia secundária: a proporção de pacientes inscritos que, após a conclusão de um regime de tratamento de três meses de EGFR-TKI, sofre ressecção cirúrgica de lesões residuais devido à progressão da doença ou à persistência de lesões.

Terminais secundários:

1. Taxa de resposta de EGFR-TKI: A proporção de pacientes que exibem uma redução mensurável no diâmetro de qualquer lesão residual na imagem da TC, conforme determinado por um Comitê de Revisão Independente (IRC) durante avaliações radiológicas de acompanhamento.
2. Taxa de resposta objetiva (ORR): definida como a proporção de pacientes que atingem uma redução significativa na carga do tumor, abrangendo casos de resposta completa (CR) e resposta parcial (PR), conforme os critérios oncológicos padronizados.
3. Sobrevivência geral (OS): definida como a duração desde a data da inscrição do paciente até a mortalidade por todas as causas.
4. A sobrevida livre de doença (DFS): definida como o intervalo da inscrição do paciente até a primeira ocorrência confirmada de recorrência, progressão ou mortalidade da doença.
5. Eventos adversos relacionados ao tratamento: a incidência e gravidade de eventos adversos associados à terapia com EGFR-TKI, classificados de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0.
6. Taxa de progressão da doença durante o tratamento: definido como a proporção de pacientes que sofrem de progressão da doença em lesões operáveis ​​contralaterais enquanto passam por terapia com EGFR-TKI, em relação à coorte total do estudo.

A resposta do tumor e a progressão da doença serão avaliadas de acordo com os critérios de Recist 1.1 por investigadores do estudo. Para os pacientes que permanecem vivos e livres de recorrência da doença no momento da análise dos dados, a data de sua avaliação radiológica mais recente será usada como ponto de censura.

4. População de estudo 4.1 Critérios de inclusão

Critérios de inclusão relacionados à doença:

1. Pacientes diagnosticados com SMPLC (de acordo com os critérios clínicos de MM/ACCP). A TC pré-operatória (espessura da fatia de 1 mm) revela múltiplas lesões bilaterais, todas atendendo aos critérios cirúrgicos [≥8 mm (nódulos de vidro puro (GGNS) devem ser> 1 cm) e inalterados após tratamento anti-inflamatório padrão].
2. Os pacientes receberam tratamento anti-inflamatório padrão antes da cirurgia.
3. A lesão primária no pulmão operada é encenada como T1-2N0M0.
4. Os pacientes foram submetidos à ressecção cirúrgica de um lado do pulmão, com patologia confirmando o adenocarcinoma e uma mutação sensível ao EGFR (exclusão do exon 19 ou mutação pontual do exon 21 L858R).
5. Após a ressecção unilateral, o pulmão contralateral deve ter pelo menos um nódulo residual maligno suspeito [≥8 mm (GGNs puros deve ser> 1 cm) e <3cm, inalterados após tratamento anti-inflamatório padrão], que devem ser confirmados como malignos por um radiologista qualificado e cirurgia torácica.
6. Pontuação do status de desempenho do ECOG (PS) de 0-1.

Critérios de inclusão geral:

1. Os pacientes participam voluntariamente do estudo e assinam consentimento informado por escrito.
2. Os pacientes demonstram boa conformidade.
3. Os pacientes são capazes de medicação oral.
4. Pacientes com idades entre 18 e 75 anos.
5. Pacientes que podem tolerar a terapia adjuvante pós-operatória por EGFR-TKI, com um status de desempenho ECOG de 0-1 e uma sobrevida esperada de mais de três meses.

4.2 Critérios de exclusão

1. Pacientes com metástase linfonodo ou metástase distante.
2. Pacientes com disfunção grave de coração, pulmão, fígado ou renal que não podem tolerar cirurgia.
3. Pacientes com histórico de outras neoplasias dentro de cinco anos (exceto carcinoma basocelular efetivamente controlado, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma papilar da tireóide e tumores superficiais da bexiga).
4. Pacientes que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTC ou induzir taquicardia ventricular que precisam continuar esses medicamentos durante o período do estudo.
5. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) ou DPI induzida por drogas.
6. Pacientes com disfunção gastrointestinal grave, doenças ou sintomas clínicos que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos.
7. Pacientes com hepatite B ativa, hepatite C ou infecções por HIV.
8. Mulheres ou mulheres grávidas ou lactantes de potencial de gravidez que não tomaram medidas contraceptivas.
9. Pacientes com distúrbios neurológicos ou psiquiátricos não controlados ou doenças mentais.
10. Os pacientes que participam de outros ensaios clínicos ou esperam receber outros tratamentos antitumorais durante este estudo.
11. Outras condições consideradas inadequadas para o estudo pelos investigadores 4.3 Recrutamento

Considerações:

• Ambulatoriais do Departamento de Cirurgia Torácica do Centro de Câncer da Sun Yat-sen University;
• Recrutamento por meio de encaminhamento médico, onde pacientes elegíveis são introduzidos no estudo durante consultas clínicas de rotina;
• O custo do tratamento com EGFR-TKI durante o estudo será totalmente coberto, sem carga financeira para os pacientes.

4.4 Critérios para a descontinuação do tratamento/retirada do Estudo 4.4.1 A descontinuação dos indivíduos com o tratamento do estudo pode interromper o tratamento a qualquer momento e por qualquer motivo. Além disso, os investigadores podem determinar se ocorrer o tratamento se ocorrer algum evento adverso. Além disso, o tratamento pode ser encerrado se o sujeito for considerado inadequado para a terapia contínua, violar o protocolo do estudo ou se a descontinuação for necessária por razões administrativas e/ou de segurança.

Os indivíduos devem interromper o tratamento em qualquer uma das seguintes circunstâncias, mas podem continuar sendo monitorados dentro do estudo:

O sujeito ou o representante legal do sujeito solicita para interromper o tratamento.

Um evento adverso ocorre que, de acordo com o protocolo do estudo, requer descontinuação do tratamento.

O sujeito desenvolve uma nova malignidade que requer tratamento ativo. Surge uma condição comórbida que impede o tratamento adicional. O investigador decide retirar o assunto do estudo. O teste de gravidez sérico do sujeito retorna um resultado positivo. O sujeito demonstra baixa conformidade. O investigador determina que, com base no status da doença do sujeito ou nas circunstâncias pessoais, a administração contínua do medicamento investigacional exporia o assunto a um risco desnecessário.

Conclusão do tratamento especificado por protocolo. 4.4.2 A retirada do estudo para pacientes que se retiram do estudo, o investigador deve perguntar sobre o motivo da retirada e se ocorreram eventos adversos (EAs). Se viável, o investigador deve realizar visitas e avaliações de acompanhamento para pacientes retirados. O motivo da retirada e a data da descontinuação (ou seja, a data da última dose do medicamento do estudo) devem ser documentados no formulário de relato de caso (CRF). Os pacientes devem devolver todos os medicamentos de estudo restantes.

No momento da retirada, se houver anormalidades laboratoriais recém -desenvolvidas ou agravadas de grau 3 ou 4, de acordo com os critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE), o paciente deve passar por outros exames. Os resultados devem ser registrados na seção relevante da CRF até que os valores laboratoriais retornem ao grau 1 ou 2, a menos que as anormalidades sejam consideradas irreversíveis devido à doença subjacente. Para tais casos, o investigador deve documentar sua avaliação na CRF e no registro médico do paciente.

Todas as toxicidades contínuas relacionadas ao estudo e eventos adversos graves (SAEs) no momento da descontinuação do estudo devem ser acompanhados até a resolução, a menos que o investigador determine que a resolução é improvável devido à doença subjacente do paciente.

Após a descontinuação do tratamento do estudo, o investigador deve monitorar todos os EAs pré-existentes ou que ocorrem recentemente dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Quaisquer novos EAs e SAEs que ocorrem nesse período devem ser relatados, com SAEs exigindo notificação ao patrocinador dentro de 24 horas. O acompanhamento deve continuar até a resolução do evento adverso, conforme descrito acima.

Se um paciente morrer durante o estudo ou dentro de 28 dias após a conclusão do estudo, o investigador deve documentar a causa da morte em detalhes no formulário de relatório da SAE e enviá -lo dentro de 24 horas.

5. Os pacientes inscritos no acompanhamento serão submetidos a um acompanhamento da linha de base às 4 semanas no pós-operatório (o mais tardar 10 semanas) e iniciarão um curso de três meses de tratamento com EGFR-TKI no mesmo dia. Além disso, os pacientes serão submetidos a um acompanhamento de imagens de TC no terceiro mês após a avaliação da linha de base. Se um paciente sofrer reações adversas relacionadas ao tratamento intolerável, a terapia com EGFR-TKI será descontinuada. Se as lesões residuais persistirem após três meses, uma equipe multidisciplinar (MDT) se reunirá para determinar se a intervenção cirúrgica é necessária.

Todos os pacientes que recebem tratamento pós-operatório de EGFR-TKI serão acompanhados por cinco anos no pós-operatório. O cronograma de acompanhamento para o primeiro ano é o seguinte:

• Acompanhamento a cada três meses, incluindo avaliações de estado geral de saúde, sintomas e sinais, exames de sangue de rotina, testes bioquímicos de rotina, tomografia computadorizada com contraste com contraste e ultrassonografia abdominal (cobrindo fígado, vesícula biliar, baço, pâncano, rins bilaterais e vesículos bilaterais).
• Visitas de monitoramento de segurança a cada 4-6 semanas durante o tratamento, incluindo avaliações de estado geral de saúde, sintomas e sinais, exames de sangue de rotina e testes bioquímicos de rotina.
• A ressonância magnética craniana e as varreduras ósseas serão realizadas com base em indicações clínicas a critério do investigador.

O cronograma de acompanhamento dos anos 2-3 é o seguinte:

• Acompanhamento a cada seis meses, incluindo avaliações do estado geral de saúde, sintomas e sinais, exames de sangue de rotina, testes bioquímicos de rotina, tomografia computadorizada com contraste com contraste e ultrassom abdominal (cobrindo fígado, vesícula biliar, baço, pâncano, rins bilaterais e bilateis bilaterais).
• A ressonância magnética craniana e as varreduras ósseas serão conduzidas como clinicamente indicado pelo investigador.

O cronograma de acompanhamento para os anos 3-5 é o seguinte:

• Acompanhamento a cada 12 meses, incluindo avaliações do estado geral de saúde, sintomas e sinais, exames de sangue de rotina, testes bioquímicos de rotina, tomografia computadorizada com contraste com contraste e ultrassom abdominal (cobrindo fígado, vesícula biliar, baço, pâncano, rins bilaterais e vesículos bilaterais).
• A ressonância magnética craniana e as varreduras ósseas serão realizadas com base na necessidade clínica, conforme determinado pelo investigador.