EGFR- 돌연변이 NSCLC 환자의 수술 후 EGFR-TKI 요법 (Armor2501). (ARMOR2501)

1. 배경 폐암은 전 세계적으로 가장 널리 퍼지고 가장 치명적인 악성 악성 악성 악성 악성 악성 악성입니다. 폐암 환자의 0.2% -20%가 진단 당시 동기식 다중 1 차 폐암 (SMPLC)을 가지고 있으며, 대부분의 병변은 임상 실습에서 여러 양의 양측 지상-글라스 불투명 (GGO)으로 나타나는 것으로 추정됩니다. 이 접근법은 종종 외과 의사의 주관적 판단에 영향을받습니다 .2 일방적 인 SMPLC의 경우 단일 수술을 통해 완전한 박멸을 달성 할 수 있습니다. 그러나 양측 SMPLC의 경우, 동시 양측 수술은 특히 노인 환자 또는 폐 기능이 열악한 환자에게 수술 전 합병증의 위험이 높아서 견딜 수 없게 만듭니다. 단계적 수술은 환자를 두 번째 수술의 외상과 추가 수술 및 마취 관련 위험에 노출시킨다. 따라서, 두 번째 수술과 관련된 외상 및 재정적 부담을 최소화하면서 재발 또는 진행을 예방하기 위해 효과적인 수술 후 치료가 필요합니다. 현재 초기 수술 후 잔류 대측 작동성 병변에 대한 확립 된 표준 요법은 없습니다.

   표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 염색체 7p13-q22에 위치한 단백질 티로신 키나제 수용체, 200kb에 걸쳐 있고 1,186 개의 아미노산을 암호화하는 28 개의 엑손으로 구성됩니다. 당 단백질은 대략 170 kDa의 분자량을 가지며 성숙한 골격근 세포, 중배엽 조직 및 조혈 조직을 제외한 모든 조직 세포에 널리 분포된다. EGFR 패밀리는 4 개의 구조적으로 유사한 수용체 분자 인 ERBB1 (EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) 및 ERBB4 (HER4)로 구성되며, 이들은 모두 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리에 속한다. 이들은 세포 외 리간드-결합 도메인, 막 횡단 도메인 및 세포 내 티로신 키나제 도메인을 함유하며, 세포 내 영역은 ERBB 종양 유전자 생성물에 대해 매우 상 동성이다.

   비정상적인 EGFR 활성화 메커니즘은 수용체 증폭, 리간드 과발현, 활성화 돌연변이 및 음성 조절 경로의 손실을 포함하며, EGFR 돌연변이 활성화는 종양 세포 비정상 생물학적 거동의 주요 동인이다. EGFR을 표적화하는 항 종양 제제는 소분자 EGFR 키나제 억제제 및 항 -EGFR 항체를 포함한다. 소분자 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKIS)는 EGFR 키나제 도메인 내 ATP- 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 키나제 활성을 억제하고 암 세포 증식 및 전이와 관련된 신호 전달 경로를 차단한다.

   SMPLC에서, 높은 비율의 환자는 EGFR 돌연변이를 보유하고 있습니다 .8,9 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드 라인에 따르면, EGFR- 변환 IB-IIIA 비 스몰 세포 폐암 (NSCLC) 환자에게는 EGFR-TKIS를 이용한 보조 요법이 권장됩니다. 10 그러나, EGFR- 돌연변이 종양의 외과 적 절제 후 잔류 대측 작동 가능한 병변에 대한 EGFR-TKI의 효능은 불분명하다. 후 향적 연구에 따르면 EGFR- 돌연변이 SMPLC 환자에서 EGFR-TKI 요법은 약 15%의 객관적인 반응 속도와 함께 일부 잔류 GGO의 직경을 감소 시켰음을 보여 주지만,이 후 향적 연구는 잔류 GGO의 위치, 크기 또는 특성을 명시하지 않았으며 표준화 된 항 염증 치료를 받았는지 확인하지 않았다. 양측 수술 가능한 병변이있는 초기 SMPLC 환자에 대한 연구팀이 실시한 소규모 탐색 연구에서, 가장 큰 병변은 하나의 폐의 완전한 외과 적 절제 후 유전자 검사를 받았다. EGFR L858R 또는 엑손 19 결실 돌연변이가 검출 된 경우, 환자는 3 개월 동안 EGFR-TKI 요법을받은 후 흉부 CT 재평가를 받았다. 분석에 총 12 명의 환자가 포함되었으며, 그 중 3 명은 반대측 작동 가능한 병변의 상당한 회귀를 보였으며, 25%의 반응 속도를 산출했습니다.

   이전 문헌과 예비 연구 결과를 바탕으로, 우리는 양자 수술 가능한 병변이있는 초기 단계의 SMPLC 환자를 등록하는 전향 적 연구를 제안합니다. 한쪽의 외과 적 절제 및 EGFR 돌연변이 양성의 확인 후, 3 세대 EGFR-TKI 요법은 잔류 대측 수술 가능한 병변에 대해 투여 될 것이다. 이 연구는 EGFR- 돌연변이 SMPLC 잔류 병변에 대한 EGFR-TKI 치료의 효능 및 안전성을 검증하여 양측 SMPLC 환자의 미래 수술 후 보조제 치료 전략을위한 토대를 제공하는 것을 목표로한다.

2. 목적 2.1 일차 수술을받은 EGFR 돌연변이가있는 양측 SMPLC 환자의 반대측 잔류 병변에 대한 EGFR-TKI 치료에 대한 EGFR-TKI 치료 3 개월 후 1 년 이내에 2 차 수술 속도를 탐색하는 1 차.

2.2 2 차

1. EGFR-TKI 처리에 대한 반대측 작동 가능한 병변의 반응을 평가합니다.
2. EGFR-TKI로 처리 된 대측 잔류 병변의 목적 반응률 (ORR)을 평가합니다.
3. EGFR-TKI 치료와 병이없는 생존 (DFS)과 전체 생존 (OS) 사이의 상관 관계를 조사합니다.
4. 환자에서 EGFR-TKI 치료의 안전성을 평가합니다.
5. EGFR-TKI 치료 동안 대측 병변의 질병 진행을 평가합니다.
6. 수술 전 합병증 및 외과 적 어려움을 포함하여 EGFR-TKI 치료 후 2 차 수술의 안전성을 평가합니다.

3. 연구 설계 3.1 샘플 크기이 연구는 대상 모집단의 추정 2 차 수술 속도를 기반으로 표본 크기를 계산했습니다. 기존 문헌 및 임상 경험에 따르면, 대상 모집단의 현재 2 차 수술 률은 100%입니다. EGFR-TKI 치료 후, 2 차 수술 속도는 90%로 감소 할 것으로 예상된다. 정확한 확률 원측 테스트 사용 (α = 0.05) 통계적 전력이 0.95 인 경우, 필요한 샘플 크기는 29 명의 환자로 결정되었다. 잠재적 인 10%의 탈락률을 설명하기 위해 총 32 명의 환자가 연구에 등록 될 것입니다.

3.2 중재이 연구는 양측 SMPLC에 32 명의 환자를 전향 적으로 등록 할 계획이며, 각각은 수술 가능한 병변을 나타냅니다. 국제 지침에 따라 병변의 한쪽은 치료 수술 절제술을 받고 유전자 검사를 통한 EGFR- 민감성 돌연변이의 확인에 따라 등록이 허용됩니다. 공식 등록 전에 참가자는 수술 전 합병증이 완전히 없어야하거나 수술 후 합병증에서 회복되어야합니다.

등록 된 환자는 수술 후 4-10 주 이내에 기준선 추적 관찰을 받고 같은 날에 3 개월의 EGFR-TKI 치료 요법을 시작합니다. 또한, CT 영상 추적 관찰은 기준 평가 후 3 개월에 수행 될 것이다. 환자가 참을 수없는 치료 관련 부작용을 경험하면 EGFR-TKI 요법이 중단됩니다.

EGFR-TKI 치료 3 개월 후에 잔류 병변이 지속되는 경우, 다 분야 팀 (MDT)은 수술 개입의 필요성을 총체적으로 결정하기 위해 소집 될 것이다.

3.3 연구 엔드 포인트 1 차 종점 ： 2 차 수술 속도 : 3 개월 EGFR-TKI 치료 요법이 완료된 후 질병 진행 또는 병변의 지속성으로 인해 잔류 병변의 외과 적 절제를 겪는 등록 된 환자의 비율.

보조 엔드 포인트 ：

1. EGFR-TKI 반응률 : 추적 방사선 학적 평가 동안 독립적 인 검토위원회 (IRC)에 의해 결정된 바와 같이, CT 영상에 대한 잔류 병변의 직경이 측정 가능한 감소를 나타내는 환자의 비율.
2. 객관적인 반응률 (ORR) : 표준화 된 종양 학적 기준에 따라 완전한 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)의 경우를 포함하여 종양 부담의 현저한 감소를 달성하는 환자의 비율로 정의됩니다.
3. 전체 생존 (OS) : 환자 등록 날짜부터 모든 원인 사망률까지의 기간으로 정의됩니다.
4. 질병이없는 생존 (DFS) : 환자 등록에서 질병 재발, 진행 또는 사망률의 첫 번째 발생까지의 간격으로 정의됩니다.
5. 치료 관련 부작용 : EGFR-TKI 요법과 관련된 부작용의 발생률 및 심각성, 부작용 (CTCAE) 버전 5.0에 대한 일반적인 용어 기준에 따라 분류됩니다.
6. 치료 중 질병 진행률 : 전체 연구 코호트와 비교하여 EGFR-TKI 요법을받는 동안 반대측 작동 가능한 병변에서 질병 진행을 경험하는 환자의 비율로 정의됩니다.

종양 반응 및 질병 진행은 연구 조사자에 의한 Recist 1.1 기준에 따라 평가 될 것입니다. 데이터 분석 시점에 살아 있고 질병 재발이없는 환자의 경우, 가장 최근의 방사선 평가 날짜는 검열 시점으로 사용됩니다.

4. 연구 인구 4.1 포함 기준

질병 관련 포함 기준 :

1. SMPLC로 진단 된 환자 (MM/ACCP 임상 기준에 따라). 수술 전 흉부 CT (1mm 슬라이스 두께)는 다수의 양측 병변을 나타냅니다. 모든 수술 기준은 수술 기준 [≥8mm (순수한지면 글래스 결절 (GGN)이> 1cm)이어야하며 표준 항 염증 치료 후에 변경되지 않음].
2. 환자는 수술 전에 표준 항 염증 치료를 받았습니다.
3. 작동 된 폐에서의 1 차 병변은 T1-2N0M0으로 단계적이다.
4. 환자는 폐의 한쪽면의 외과 적 절제를 거쳤으며 병리학은 선암종 및 EGFR- 민감성 돌연변이를 확인했습니다 (Exon 19 결실 또는 엑손 21 L858R 포인트 돌연변이).
5. 일방적 인 절제술 후, 반대쪽 폐에는 적어도 하나의 의심되는 악성 잔류 결절 [≥8mm (순수한 GGN은> 1cm이어야 함) 및 <3cm이어야하며 표준 항 염증 치료 후 변경되지 않음]을 가져야하며, 이는 자격을 갖춘 방사선과 흉부 외과의 악성으로 확인되어야합니다.
6. ECOG 성능 상태 (PS) 점수 0-1.

일반 포함 기준 :

1. 환자는 자발적으로 연구에 참여하고 서면 사전 동의서에 서명합니다.
2. 환자는 좋은 규정 준수를 보여줍니다.
3. 환자는 경구 약물을 사용할 수 있습니다.
4. 18 세에서 75 세 사이의 환자.
5. 수술 후 EGFR-TKI 보조제 요법을 견딜 수있는 환자, ECOG 성능 상태가 0-1이고 3 개월 이상의 예상 생존율을 갖는 환자.

4.2 제외 기준

1. 림프절 전이 또는 먼 전이 환자.
2. 심한 심장, 폐, 간 또는 신장 기능 장애가있는 환자.
3. 5 년 이내에 다른 악성 종양의 병력이있는 환자 (효과적으로 제어 된 기저 세포 암종, 자궁 경부 암종, 유방암, 유두 갑상선 암종 및 표면 방광 종양 제외).
4. QTC 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용하거나 연구 기간 동안 그러한 약물을 계속 해야하는 심실 빈맥을 유도하는 것으로 알려져 있습니다.
5. 간질 폐 질환 (ILD) 또는 약물 유발 ILD 병력이있는 환자.
6. 약물 섭취, 수송 또는 흡수에 영향을 줄 수있는 심각한 위장 기능 장애, 질병 또는 임상 증상이있는 환자.
7. B 형 간염, C 형 간염 또는 HIV 감염이있는 환자.
8. 피임법을 취하지 않은 임신 또는 임신 가능성 여성 또는 가임 잠재력을 가진 여성.
9. 통제되지 않은 신경 학적 또는 정신과 적 장애 또는 정신 질환이있는 환자.
10. 다른 임상 시험에 참여 하거나이 시험 동안 다른 항 종양 치료를받을 것으로 예상됩니다.
11. 다른 조건은 조사관의 연구에 적합하지 않은 것으로 간주됩니다. 4.3 채용

고려 사항 :

• Sun Yat-Sen University Cancer Center의 흉부 수술부의 외래 환자;
• 일상적인 임상 상담 중에 적격 환자가 연구에 소개되는 의사 의뢰를 통한 채용;
• 연구 중 EGFR-TKI 치료 비용은 환자에게 재정적 부담없이 완전히 보장됩니다.

4.4 연구 중단/철수를위한 기준 연구 4.4.1 연구 치료 대상의 중단은 언제든지 치료를 중단 할 수 있습니다. 또한, 연구자들은 부작용이 발생하는 경우 치료를 중단할지 여부를 결정할 수 있습니다. 또한, 대상이 지속적인 치료에 적합하지 않은 것으로 간주되거나 연구 프로토콜을 위반하거나 행정 및/또는 안전 이유에 중단이 필요한 경우 치료가 종료 될 수 있습니다.

피험자는 다음 상황 중 하나에서 치료를 중단해야하지만 연구 내에서 계속 모니터링 될 수 있습니다.

피험자 또는 피험자의 법적 대리인은 치료 중단을 요청합니다.

연구 프로토콜에 따르면 치료 중단이 필요하다는 부작용이 발생합니다.

대상은 적극적인 치료가 필요한 새로운 악성 종양을 개발합니다. 추가 치료를 배제하는 동반 조건이 발생합니다. 조사관은 연구에서 대상을 철회하기로 결정합니다. 피험자의 혈청 임신 검사는 긍정적 인 결과를 반환합니다. 주제는 규정 준수가 좋지 않음을 보여줍니다. 조사관은 피험자의 질병 상태 또는 개인 상황에 따라 조사 약물의 지속적인 투여가 그 주제를 불필요한 위험에 노출시킬 것이라고 결정합니다.

프로토콜 지정 처리의 완료. 4.4.2 연구에서 철수 한 환자에 대한 연구에서 철수 한 결과, 조사관은 철수 이유와 부작용 (AES)이 발생했는지 여부에 대해 문의해야합니다. 가능하다면, 조사관은 추적 방문 및 철회 환자에 대한 평가를 수행해야합니다. 철수의 이유와 중단 날짜 (즉, 연구 약물의 마지막 복용량 날짜)는 사례 보고서 양식 (CRF)에 문서화해야합니다. 환자는 남은 모든 학습 약물을 반환해야합니다.

철수 당시, 부작용에 대한 일반적인 용어 (CTCAE)에 따라 새로 개발되거나 악화 된 실험실 이상이있는 경우, 환자는 추가 검사를 받아야합니다. 실험실 값이 기본 질병으로 인해 돌이킬 수없는 것으로 간주되지 않는 한, 실험실 값이 1 등급 또는 2로 돌아올 때까지 CRF의 관련 섹션에 결과를 기록해야합니다. 그러한 경우, 조사관은 CRF와 환자의 의료 기록에서 평가를 문서화해야합니다.

연구 중단 당시 진행중인 모든 연구 관련 독성 및 심각한 부작용 (SAES)은 조사자가 환자의 근본 질환으로 인해 해결책이 없다고 판단하지 않는 한 해결 될 때까지 추적해야합니다.

연구 치료 중단 후, 연구자는 연구 약물의 마지막 복용량 후 30 일 이내에 기존 또는 새로 발생하는 모든 AE를 모니터링해야합니다. 이 기간 내에 발생하는 새로운 AES 및 SAE는 24 시간 이내에 스폰서에 알림을 받아야합니다. 후속 조치는 위에서 설명한대로 부작용의 해결이 될 때까지 계속되어야합니다.

환자가 연구 중에 또는 연구 완료 후 28 일 이내에 사망하는 경우, 조사자는 SAE 보고서 양식에 사망 원인을 자세히 문서화하여 24 시간 이내에 제출해야합니다.

5. 후속 등록 환자는 수술 후 4 주 (10 주 후)에 기준선 추적 관찰을 받고 같은 날에 3 개월의 EGFR-TKI 치료를 시작합니다. 또한, 환자는 기준 평가 후 3 개월에 CT 영상 추적 관찰을받습니다. 환자가 참을 수없는 치료 관련 부작용을 경험하면 EGFR-TKI 요법이 중단됩니다. 3 개월 후에 잔류 병변이 지속되면, 다 분야 팀 (MDT)은 외과 적 개입이 보장되는지 여부를 결정하기 위해 소집됩니다.

수술 후 EGFR-TKI 치료를받는 모든 환자는 수술 후 5 년 동안 추적 할 것입니다. 첫해의 후속 일정은 다음과 같습니다.

• 일반적인 건강 상태, 증상 및 징후, 일상적인 혈액 검사, 일상적인 생화학 적 검사, 대비 강화 흉부 CT 스캔 및 복부 초음파 (간, 담낭, 비장, 췌장, 양측 신장 및 양측 부신) 등 3 개월마다 후속 조치.
• 일반적인 건강 상태, 증상 및 징후, 일상적인 혈액 검사 및 일상적인 생화학 적 검사를 포함하여 안전 모니터링은 치료 중 4-6 주마다 방문합니다.
• 두개골 MRI 및 뼈 스캔은 조사자의 재량에 따라 임상 적응증에 따라 수행됩니다.

2-3 년의 후속 일정은 다음과 같습니다.

• 일반적인 건강 상태, 증상 및 징후, 일상적인 혈액 검사, 일상적인 생화학 적 검사, 대비 강화 흉부 CT 스캔 및 복부 초음파 (간, 담낭, 비장, 췌장, 양측 신장 및 양측 부신) 등 6 개월마다 후속 조치.
• 두개골 MRI 및 뼈 스캔은 조사자가 임상 적으로 지시 한대로 수행됩니다.

3-5 년 동안의 후속 일정은 다음과 같습니다.

• 일반적인 건강 상태, 증상 및 징후, 일상적인 혈액 검사, 일상적인 생화학 적 검사, 대비 강화 흉부 CT 스캔 및 복부 초음파 (간, 담낭, 비장, 췌장, 양측 신장 및 양측 부신) 등 12 개월마다 후속 조치.
• 두개골 MRI 및 뼈 스캔은 조사자에 의해 결정된 임상 적 필요성에 기초하여 수행 될 것이다.