高グレードの神経内分泌新生物の患者におけるザンザリンニブの維持（Hg-nens）

包含基準：

• 組織学的または細胞学的に確認された高品質の分化不良またはよく分化したニューロ内分泌腫瘍（KI-67は20％以上）、小細胞肺癌（SCLC）およびメルケル細胞癌を除く。 高悪性度には、20％> 20％のKI-67または高出力フィールドあたり20以上の有糸分裂数の神経内分泌新生物、または不十分に分化した新生物またはこれらを欠く新生物が、他のマーカーまたはIHCを実証するP53またはRB Mutationを実証する病理コンセンサスによって高グレードと見なされるこれらを欠く新生物を含むものが含まれます。 これには次のものが含まれます。

  • 高品質の高度に分化した神経内分泌新生物
  • より低いグレードからより高いグレードに変換されたネン（患者はグレードが少なく、いくつかの高品位のネンを持っている可能性があります）
  • シナプトフィシン、クロモグラニンまたはINSM-1または未知の起源の新生物などのニューロエンドクリンマーカーの有意な発現を伴う高悪性度新生物は、神経内分泌系統と一致する遺伝子発現シグネチャを伴う（cancertype ID、afthaphathology Consusなどの起源テストの検証された組織に従って）。
  • 混合神経内分泌と非ヌール内分泌新生物（ミネン）、ミネンPer、およびミネンの基準を満たしていない混合新生物を含む。 神経内分泌成分は、病理学のレビューで記録されているように、高品質の神経内分泌腫瘍である必要があります。
  • 注：あいまいな場合は、指定された専門家病理学者と相談します。
• Recist 1.1あたりの測定可能な疾患。
• 電流または以前のソマトスタチン類似体療法は、よく分化した高悪性度腫瘍に許可されています。
• 患者は化学療法の最初のコースを受けており、安定した疾患（SD）を示す最新の疾患イメージング評価で化学療法の休憩を受ける資格がある必要があります。 安定した疾患または部分反応を示すイメージングは​​、化学療法中または化学療法治療の中止直後、および他の治療の直後に発生するはずです。 治療の休憩の理由には、医師または患者の好み、事前に指定された治療サイクルの完了、または毒性が含まれます。 化学療法の耐性は研究の対象となる場合がありますが、少なくとも2サイクルの化学療法と、治療に関する少なくとも1つの画像評価、または治療後、RECIST 1.1あたりのPRまたはSDを示す治療で治療されている必要があります。 化学療法の非療法レジメン（標的剤、免疫療法または放射性リガンド治療を含む）の以前の系統に制限はありませんが、研究開始前の最新の治療には化学療法剤が含まれている必要があります。
• 少なくとも18歳。
• ECOGパフォーマンスステータス≤1（Karnofsky≥80％）。

• 以下に定義する適切な骨髄と臓器機能：

  • 絶対好中球数（ANC）≥1.5k/cumm顆粒球コロニー刺激因子のサポートは、検査室のサンプル収集をスクリーニングしてから2週間以内にサポートします。
  • 検査室のサンプル収集のスクリーニングの2週間以内に輸血なしで100 k以上の血小板。
  • ヘモグロビン≥9.0g/dlは、検査室のサンプル収集のスクリーニングの2週間以内に輸血なしで輸血なし。
  • 国際正規化比（INR）≤1.5および活性化された部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.2X IULN。
  • 合計ビリルビン≤1.5x iuln（ギルバート病の被験者の場合、合計ビリルビン≤3x iuln）。
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3.0X IULN。 文書化された骨転移がある被験者の場合、ALP≤5.0x iuln。
  • クレアチニン≤1.5x iulnまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥40mL/min cockcroft-gault方程式。
  • 尿タンパク質とクレアチニン比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.2 mg/mmol）クレアチニン。
• AEが臨床的に有意でない場合、および/または支持療法で安定していない限り、免疫関連の有害事象（IRAES）からの有害事象（AES）からのベースラインまたはグレード1の重症度（CTCAE V5）への回復（AES）。 脱毛症、グレード2の低マグネシウム血症、≤2グレード2の神経障害などの低悪性度または制御毒性が許可されています。
• 性的に活発な肥沃な被験者とそのパートナーは、研究の過程で非常に効果的な避妊法を使用し、最後の治療の後（後半のいずれか）後の次の期間について使用することに同意する必要があります。 経口避妊薬の使用には、バリア法（コンドームなど）などの追加の避妊法が必要です。 さらに、男性は精子を寄付しないことに同意しなければならず、女性は、出産可能性のある女性（WOCBP）のザンザリンニブの最後の用量の186日後、または男性のためのザンザリンニブの最後の用量の96日後まで、卵子（卵子、卵母細胞）を寄付しないことに同意しなければなりません。

• 出産可能性の女性被験者は、スクリーニングを妊娠してはなりません。 女性の被験者は、次の基準のいずれかが満たされない限り、出産の可能性があると考えられています。

  • 恒久的な滅菌（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）または
  • 文書化された閉経後の状態（他の生物学的または生理学的原因がない場合、45年以上の女性の12か月の無月経と定義されています。 さらに、55歳未満の年齢は、閉経を確認するには、55歳未満の卵胞刺激ホルモン[FSH]レベル> 40 miu/mlを持っている必要があります。
  • 注：文書には、研究サイトのスタッフによる医療記録、健康診断、または病歴のインタビューのレビューが含まれる場合があります。
• IRB承認済みの書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、意欲を示す能力。 法的に認可された代表者は、研究参加者に代わってインフォームドコンセントに署名し、インフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準：

• Zanzalintinib（XL092）またはカボザンチニブ（XL184）による事前の治療。
• 積極的な療法を必要とする別の悪性腫瘍および調査員の意見では、表面皮膚がん、または局所的な低悪性度腫瘍が治療され、全身療法で治療されていない局所的な低悪性度腫瘍を除き、C1D1の2年以内に、治験剤に対する反応の放射線学的評価のモニタリングを妨害します。 偶然にも、診断された前立腺癌は、ステージ≤T2N0M0およびグリーソンスコア≤6として評価された場合に許可されています。

• 既知の脳転移または頭蓋硬膜疾患は、放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されない限り、研究治療の最初の投与の少なくとも4週間安定していない。

  • 注：適格な被験者は、研究治療の最初の用量の時点で、神経学的に無症候性であり、コルチコステロイド治療なしでなければなりません。
  • 注：硬膜または脳の実質的関与の決定的な証拠のない頭蓋骨病変の基盤が許可されています。
• C1D1の2週間以内に、あらゆる種類の小分子キナーゼ阻害剤（治験キナーゼ阻害剤を含む）の受信。
• Zanzalintinib（XL092）またはカボザンチニブ（XL184）による事前の治療。
• 積極的な療法を必要とする別の悪性腫瘍および調査員の意見では、表面皮膚がん、または局所的な低悪性度腫瘍が治療され、全身療法で治療されていない局所的な低悪性度腫瘍を除き、C1D1の2年以内に、治験剤に対する反応の放射線学的評価のモニタリングを妨害します。 偶然にも、診断された前立腺癌は、ステージ≤T2N0M0およびグリーソンスコア≤6として評価された場合に許可されています。

• 既知の脳転移または頭蓋硬膜疾患は、放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されない限り、研究治療の最初の投与の少なくとも4週間安定していない。

  • 注：適格な被験者は、研究治療の最初の用量の時点で、神経学的に無症候性であり、コルチコステロイド治療なしでなければなりません。
  • 注：硬膜または脳の実質的関与の決定的な証拠のない頭蓋骨病変の基盤が許可されています。
• C1D1の2週間以内に、あらゆる種類の小分子キナーゼ阻害剤（治験キナーゼ阻害剤を含む）の受信。

• 経口抗凝固剤（たとえば、ワルファリン、直接トロンビン阻害剤）および血小板阻害剤（クロピドグレルなど）を伴う併用抗凝固療法。 許可された抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用（局所適用ガイドラインあたり）および低分子量ヘパリン（LMWH）。

  • LMWHの治療用量または直接因子XA阻害剤による抗凝固剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンは、抗凝固レジメンからの臨床的に有意な出血性症状なしにC1D1の少なくとも1週間前に抗凝固剤の安定した用量を摂取している既知の脳転移のない既知の脳転移を持たない脳転移を持たない被験者。

    • 注：被験者は、C1D1のいずれか長いいずれのいずれかのいずれかの方で、3日前または5人の半減期以内に経口抗凝固薬を中止している必要があります。
• Zanzalintinibと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の歴史。

• 被験者は、以下の条件を含むが、これらに限定されない、制御されていない、重大な発達または最近の病気を持っています。

  • 不安定または悪化する心血管障害：

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、クラス2以上、不安定な狭心症、新規発症狭心症、深刻な心臓不整脈（例えば、心室フラッター、心室細動、トルサードデポイント）。
    • 持続的な血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または最適な降圧治療にもかかわらず> 90 mm Hg拡張期として定義された制御されていない高血圧。
    • 脳卒中（一時的な虚血攻撃[TIA]を含む）、心筋梗塞、またはC1D1の6か月以内に他の臨床的に重要な虚血イベント。

    • 肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）またはC1D1の3か月以内に、臨床的に重要な静脈または非CVA/TIA動脈血栓塞栓症イベント。

      • 注：スクリーニング時に無症候性および安定した場合、6か月以内にDVTと診断された被験者は、抗凝固症レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なしにC1D1の前に少なくとも1週間抗凝固剤の安定した用量を帯びています。
      • 注：事前の抗凝固療法を必要としない被験者は資格があるが、PIによって議論および承認されなければならない。
    • 心筋炎の以前の歴史。

  • 穿孔またはf孔形成のリスクが高いものに関連するものを含む胃腸（GI）障害：

    • 外部内臓からgi-strakingに侵入する腫瘍
    • 活性な消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎
    • 閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症候性である場合を除き、6か月以内に腸、胃の出口、または膵管または胆道管の急性閉塞

    • 腹部f、胃腸穿孔、腸閉塞、または最初の用量の6か月以内に腹部膿瘍。

      • 注：C1D1の前に腹腔内膿瘍の完全な治癒を確認する必要があります。
    • 既知の胃または食道の静脈瘤
    • 腹水、胸水、または過去4週間で排水を必要とする心膜液液
• C1D1の12週間以内に、小さじ0.5（2.5 ml）の赤血球（2.5 ml）> 0.5（2.5 mL）の臨床的に顕著なヘマチュア、溶血、またはhemoptysis、または著しい出血（肺出血など）の他の歴史。
• 症候性キャビテーション肺病変または内気管性疾患（無症候性病変または放射病変が許可されている）。

• 下大静脈、肺動脈、または大動脈を含むが、これに限定されない、しかしこれらに限定されない病変。

  • 注：血管内腫瘍拡張（例えば、腎静脈または下V. cavaの腫瘍血栓）の被験者は、PIの承認後に適格である場合があります。

• 安全な研究参加を妨げる他の臨床的に重大な障害。

  • 全身治療を必要とする活性感染。

    • 注：予防的抗菌治療（抗生物質、抗マイコティック、抗ウイルス）が許可されています。

  • 急性または慢性B型肝炎またはCの既知の感染症、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患以下の基準のすべてを満たす被験者を除き、（1）安定した抗レトロウイルス療法について。 （2）CD4+ T細胞数≥200/µL。 （3）検出不能なウイルス量。

    • 注：HIV検査は、現地規制で必要とされる場合、スクリーニング時に実行されます。
    • 注：資格を得るには、CYP阻害剤を服用している参加者（例：ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ディダノシン）またはCYP3誘導因子（エファビレンツ）は、研究治療の開始の7日前にこれらの薬物を含めない異なるレジメンに変更する必要があります。 抗レトロウイルス療法（ART）は、最初の用量の少なくとも4週間前に受け取ったに違いありません。
    • 注：CD4+ T細胞数、および地元の医療提供者によって標準ケアごとにウイルス量が監視されます。

  • 深刻な非治癒創傷/潰瘍/骨骨折。

    • 注：腫瘍関連の皮膚病変が原因で、非治癒創傷または潰瘍が許可されます。
  • 吸収不全症候群。
  • 薬理学的に補償されていない症候性甲状腺機能低下症。
  • 中程度から重度の肝障害（子供のbまたはc）。
  • 血液透析または腹膜透析の要件。
  • 固体臓器または同種幹細胞移植の病歴。

• C1D1の8週間以内に、主要な手術（付録Gで定義されています。 C1D1の4週間以内に、以前の腹腔鏡手術（腎摘出術など）。 C1D1の5日以内に、軽度の手術（単純な切除、歯の抽出）。 少なくともC1D1の前に、大手術または軽度の手術からの完全な創傷治癒が発生したに違いありません。

  • 注：新鮮な腫瘍生検は、研究治療の最初の投与の少なくとも5日前に実施する必要があります。 生検を含む以前の外科的処置から臨床的に関連する継続的な合併症を持つ被験者は資格がありません。

• C1D1の前に、電気測定値（ECG）あたり14日以内に、Fridericia式（QTCF）> 480 msで計算された修正QT間隔。

  • 注：3回のECG評価が実行され、QTCFのこれら3つの連続した結果の平均を使用して適格性を判断します。
• 精神疾患の歴史は、プロトコルの要件を遵守したり、インフォームドコンセントを与える能力を妨害する可能性が高い。
• 錠剤を飲み込むことができないか、経口または経胃（ng）または胃somy（PEG）チューブのいずれかで停止を摂取できません。
• 妊娠および/または母乳育児。 出産可能性のある女性は、研究侵入から7日以内に陰性血清または尿妊娠検査を受けなければなりません。
• 調査員の意見では、患者の安全性または研究を完了する患者の能力を損なう他の状態。