Zanzalintinib-vedligeholdelse hos patienter med neuroendokrine neuromer i høj kvalitet (HG-NENS)

Inkluderingskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet høj kvalitet dårligt differentieret eller godt differentieret neuroendokrin tumor (med en KI-67 på ≥20%), eksklusive småcellet lungekræft (SCLC) og Merkel-cellekræft. Højkvalitet inkluderer enhver neuroendokrin neoplasma med en Ki-67 på> 20% eller med mitotisk antal af mere end 20 mitoser pr. Høj effektfelt eller ethvert dårligt differentieret neoplasma eller enhver neoplasma, der mangler disse, der betragtes som høj kvalitet efter patologikonsensus, baseret på andre markører (necrosis eller IHC, der demonstrerer P53 eller RB-mutation). Dette inkluderer:

  • Høj kvalitet godt differentieret neuroendokrine neoplasmer
  • Transformerede NEN'er fra en lavere til en højere kvalitet (patienten kan have en vis lav kvalitet og nogle høje kvaliteter)
  • Neoplasmer af høj kvalitet med signifikant ekspression af neuroendokrine markører, såsom synaptophysin, kromogranin eller INSM-1 eller ukendt oprindelsesnoplasmer med genekspressionsunderskrifter, der er i overensstemmelse med neuroendokrin linie (i henhold til valideret væv af oprindelsestest, såsom cancertype-ID, efter patologikonsensus).
  • Blandet neuroendokrine og ikke-neuroendokrine neoplasmer (miner), inklusive miner pr. Hvem og blandede neoplasmer, der ikke opfylder kriterierne for miner. Den neuroendokrine komponent skulle være en høj kvalitet neuroendokrin tumor som dokumenteret ved patologianmeldelse.
  • Bemærk: For tvetydige sager vil konsultere en udpeget ekspertpatolog.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• Nuværende eller tidligere somatostatinanalog terapi er tilladt for veldifferentierede tumorer af høj kvalitet.
• Patienter skal have modtaget deres første forløb af kemoterapi og være berettiget til en kemoterapi -pause med den seneste vurdering af sygdomsbillede, der viser stabil sygdom (SD) eller en delvis respons (PR) ved RECIST 1.1. Billeddannelsen, der viser stabil sygdom eller delvis respons, skulle have forekommet enten under kemoterapi eller lige efter seponering af kemoterapibehandlingen og før nogen anden behandling. Årsager til behandlingsbrud kan omfatte læge eller patientpræference, færdiggørelse af forud specificerede behandlingscyklusser eller toksicitet. Patienter, der er intolerante over for kemoterapi, kan også være berettiget til undersøgelsen, men de må have været behandlet med mindst 2 cyklusser af kemoterapi og mindst en billeddannelsesvurdering på behandling eller lige efter behandling, der viser PR eller SD pr. RECIST 1,1. Der er ingen grænse for tidligere linjer med ikke-kemoterapeutiske regimer (inklusive målrettede midler, immunterapi eller radioligandbehandling), men den seneste behandling inden undersøgelsesinitiering skal indeholde kemoterapeutiske midler.
• Mindst 18 år gammel.
• ECOG Performance Status ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1,5 K/CUMM uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvesamling.
  • Blodplader ≥ 100 K/CUMM uden transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvekollektion.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uden transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvesamling.
  • International normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x iuln (for personer med Gilberts sygdom, total bilirubin ≤ 3 x iuln).
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase, ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN eller beregnet kreatinin-clearance ≥ 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning.
  • URIN-protein-til-creatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) kreatinin.
• Gendannelse til baseline eller ≤ grad 1 sværhedsgrad (CTCAE V5) fra bivirkninger (AE'er), inklusive immunrelaterede bivirkninger (IRAE'er), relateret til enhver forudgående behandling, medmindre AE (S) er klinisk ubetydelige og/eller stabile på understøttende terapi (f.eks. Fysiologisk erstatning af corticosteroid). Lav kvalitet eller kontrollerede toksiciteter såsom alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesæmi, ≤ grad 2 neuropati er tilladt.
• Seksuelt aktive frugtbare emner og deres partnere skal blive enige om at bruge yderst effektiv metode til prævention i løbet af undersøgelsen og for følgende varighed efter den sidste dosis af behandlingen (alt efter hvad der er senere). En yderligere præventionsmetode, såsom en barriere -metode (f.eks. Kondom), kræves ved anvendelse af orale prævention. Derudover skal mænd blive enige om ikke at donere sæd, og kvinder skal blive enige om ikke at donere æg (OVA, oocyt) med henblik på reproduktion gennem 186 dage efter den sidste dosis af zanzalintinib for kvinder med fødedygtige potentiale (WOCBP) eller gennem 96 dage efter den sidste dosis af Zanzalintinib for mænd.

• Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale må ikke være gravid ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være af det fødedygtige potentiale, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:

  • Permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller
  • Dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde> 45 år i alderen i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder <55 år-alder have en serumsækksstimulerende hormon [FSH] niveau> 40 miu/ml for at bekræfte overgangsalderen).
  • Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af medicinske poster, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview af Studie Site -personale.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et IRB -godkendt skriftligt informeret samtykke -dokument. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med zanzalintinib (XL092) eller cabozantinib (XL184).
• En anden malignitet, der kræver aktiv terapi, og efter efterforskerens mening ville forstyrre overvågning af radiologiske vurderinger af respons på efterforskningsprodukt inden for 2 år før C1D1, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede tumorer i lav kvalitet, der anses for hærdede og ikke behandlet med systemisk terapi. I øvrigt diagnosticeret prostatacancer er tilladt, hvis det vurderes som trin ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.

• Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling.

  • Bemærk: Kvalificerede personer skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af studiebehandling.
  • Bemærk: Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt.
• Modtagelse af enhver form for lille molekyle kinaseinhibitor (inklusive undersøgelseskinaseinhibitor) inden for 2 uger før C1D1.
• Tidligere behandling med zanzalintinib (XL092) eller cabozantinib (XL184).
• En anden malignitet, der kræver aktiv terapi, og efter efterforskerens mening ville forstyrre overvågning af radiologiske vurderinger af respons på efterforskningsprodukt inden for 2 år før C1D1, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede tumorer i lav kvalitet, der anses for hærdede og ikke behandlet med systemisk terapi. I øvrigt diagnosticeret prostatacancer er tilladt, hvis det vurderes som trin ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.

• Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling.

  • Bemærk: Kvalificerede personer skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af studiebehandling.
  • Bemærk: Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt.
• Modtagelse af enhver form for lille molekyle kinaseinhibitor (inklusive undersøgelseskinaseinhibitor) inden for 2 uger før C1D1.

• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte thrombininhibitorer) og blodpladeinhibitorer (f.eks. Clopidogrel). Tilladt antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og hepariner med lav molekylvægt (LMWH).

  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i personer uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før C1D1 uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimen.

    • Bemærk: Personer skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før C1D1, alt efter hvad der er længere.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Zanzalintinib.

• Emnet er ukontrolleret, betydelig intercurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende betingelser:

  • Ustabile eller forværrede hjerte -kar -lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nybegynder angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes).
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
    • Slag (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant iskæmisk begivenhed inden for 6 måneder før C1D1.

    • Pulmonal emboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriel tromboemboliske begivenheder inden for 3 måneder før C1D1.

      • Bemærk: Personer med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før C1D1 uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimen.
      • Bemærk: Personer, der ikke har brug for tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettiget, men skal diskuteres og godkendes af PI.
    • Tidligere historie med myocarditis.

  • Gastrointestinal (GI) lidelser inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer GI-PRACT fra ekstern viscera
    • Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmbetændelse eller akut pancreatitis
    • Akut hindring af tarmen, gastrisk udløb eller bugspytkirtel eller galdekanal inden for 6 måneder, medmindre årsagen til obstruktion definitivt styres, og emnet er asymptomatisk

    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inden for 6 måneder før den første dosis.

      • Bemærk: Komplet heling af en intra-abdominal abscess skal bekræftes før C1D1.
    • Kendte gastriske eller esophageal varices
    • Ascites, pleural effusion eller perikardiel væske, der kræver dræning i de sidste 4 uger
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. Lungeblødning) inden for 12 uger før C1D1.
• Symptomatisk kaviterende lungelæsion (er) eller endobronchial sygdom (asymptomatiske eller udstrålede læsioner tilladt).

• Læsioner invaderer større blodkar inklusive, men ikke begrænset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

  • Bemærk: Personer med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. Tumortrombus i nyre eller underordnet V. cava) kan være berettiget efter PI -godkendelse.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke deltagelse i sikker undersøgelse.

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.

    • Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tilladt.

  • Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) -relateret sygdom bortset fra personer, der opfylder alle følgende kriterier: (1) på stabil anti-retroviral terapi; (2) CD4+ T -celletælling ≥ 200/uL; og (3) en uopdagelig viral belastning.

    • Bemærk: HIV -test udføres ved screening, hvis og som krævet i lokal regulering.
    • Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager CYP -hæmmere (f.eks. Zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3 -inducere (efavirenz), ændre sig til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anti-retrovirale terapier (ART) skal have været modtaget i mindst 4 uger før den første dosis.
    • Bemærk: CD4+ T -celletællinger, og viral belastning overvåges pr. Standard for pleje af den lokale sundhedsudbyder.

  • Alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglefraktur.

    • Bemærk: Ikke-helende sår eller mavesår er tilladt, hvis de på grund af tumorassocierede hudlæsioner.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyreoidisme.
  • Moderat til alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh B eller C).
  • Krav til hæmodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.

• Større kirurgi (som defineret i tillæg G; EG, GI -kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før C1D1. Tidligere laparoskopiske operationer (f.eks. Nephrektomi) inden for 4 uger før C1D1. Mindre kirurgi (f.eks. Simple excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før C1D1. Komplet sårheling fra større eller mindre kirurgi skal have fundet sted mindst før C1D1.

  • Bemærk: Friske tumorbiopsier skal udføres mindst 5 dage før den første dosis af studiebehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke berettigede.

• Korrigeret QT -interval beregnet af Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms inden for 14 dage pr. Elektrokardiogram (EKG) før C1D1.

  • Bemærk: Triplikat EKG -evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTCF vil blive brugt til at bestemme støtteberettigelse.
• Historie om psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller af en nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
• Gravid og/eller amning. Kvinder af fødedygtige potentiale skal have et negativt serum eller urin graviditetstest inden for 7 dage efter studieindgangen.
• Andre forhold, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med sikkerheden for patienten eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.