Поддержание Zanzalintinib у пациентов с высокими нейроэндокринными новообразованиями высокого уровня (HG-NEN)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденные высококлассные плохо дифференцированные или хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли (с Ki-67 ≥20%), за исключением небольшого рака легких клеток (SCLC) и рака клеток Меркель. Высокий уровень включает в себя любую нейроэндокринную новообразование с Ki-67> 20% или с митотическим количеством более 20 митозов на поле с высокой мощностью или любой плохо дифференцированной новообразования или какой-либо неоплазма, в которой отсутствует, что считается высокой степенью консенсуса патологии, основанной на других маркерах (некроз или IHC, демонстрирующий мутацию P53 или Rb). Это включает в себя:

  • Высококлассные хорошо дифференцированные нейроэндокринные новообразования
  • Преобразованный NENS с более низкого до более высокого уровня (пациент может иметь немного низкого уровня и некоторых NENS High Grade)
  • Высококачественные новообразования со значительной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как синаптофизин, хромогранин или INSM-1 или неизвестные новообразования происхождения с сигнатурами экспрессии генов, согласующимися с нейроэндокринной линией (как согласованная ткань испытания на происхождение, таких как ID рака после патологии).
  • Смешанные нейроэндокринные и ненейроэндокринные новообразования (MINEN), включая Minen Per WHO и смешанные новообразования, не соответствующие критериям Minen. Нейроэндокринный компонент должен быть нейроэндокринной опухоли высокой степени, как задокументирована патологическим обзором.
  • Примечание: для неоднозначных случаев будет проконсультироваться с назначенным экспертным патологом.
• Измеримое заболевание на распределение 1.1.
• Текущая или предшествующая аналоговая терапия соматостатина допускается для хорошо дифференцированных высоких опухолей.
• Пациенты должны были получить свой первоначальный курс химиотерапии и иметь право на получение химиотерапии с самой последней оценкой визуализации заболеваний, показывающей стабильное заболевание (SD) или частичный ответ (PR) с RECIST 1.1. Визуализация, показывающая стабильное заболевание или частичный ответ, должна была произойти либо во время химиотерапии, либо сразу после прекращения лечения химиотерапии и до любого другого лечения. Причины разрыва лечения могут включать предпочтение врача или пациента, завершение предварительно определенных циклов лечения или токсичность. Непереносимость пациентов с химиотерапией также может иметь право на получение исследования для исследования, но они должны были быть обработаны по меньшей мере 2 циклами химиотерапии и, по крайней мере, одной оценкой визуализации лечения или сразу после лечения, показывающего PR или SD на RECIST 1.1. Не существует предела для предыдущих линий нехиотерапевтических схем (включая целевые агенты, иммунотерапию или лечение радиолигандом), но самое последнее лечение до начала исследования должно содержать химиотерапевтические агенты.
• Не менее 18 лет.
• Состояние эффективности ECOG ≤ 1 (Карнофски ≥ 80%).

• Адекватная функция костного мозга и органа, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 К/камм без гранулоцитарных колони-стимулирующих факторов поддержки в течение 2 недель после сбора образцов скрининга.
  • Тромбоциты ≥ 100 км/камм без переливания в течение 2 недель до сбора образцов лаборатории скрининга.
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания в течение 2 недель до сбора образцов лаборатории скрининга.
  • Международное нормализованное соотношение (INR) ≤ 1,5 и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Всего билирубин ≤ 1,5 x iuln (для субъектов с болезнью Гилберта, общий билирубин ≤ 3 x iuln).
  • Аспартат -аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT) и щелочная фосфатаза (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Для субъектов с задокументированным костяным метастазированием ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Креатинин ≤ 1,5 x iuln или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по уравнению Cockcroft-Gault.
  • Отношение мочи к креатинину (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤113,2 мг/ммоль) креатинин.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ strage 1-й степени (CTCAE V5) от побочных эффектов (AES), включая нежелательные явления, связанные с иммунитетом (IRAES), связанные с любыми предыдущими лечениями, если только AE (ы) не являются клинически незначительными и/или стабильными при поддержке терапии (EG, физиологическая замена кортикостероида). Допускается низкоклассная или контролируемая токсичность, такая как алопеция, ≤ гипомагнесемия 2, ≤ невропатия 2 степени 2.
• Сексуально активные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в ходе исследования и в течение следующих продолжительности после последней дозы лечения (в зависимости от того, что позже). Дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив), требуется с использованием оральных контрацептивов. Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, и женщины должны согласиться не сдавать яйца (OVA, ооцит) с целью размножения через 186 дней после последней дозы Zanzalintinib для женщин по детородному потенциалу (WOCBP) или через 96 дней после последней дозы Занзалинтиниба для мужчин.

• Женщины -субъекты детородного потенциала не должны быть беременными на скрининге. Считается, что женские субъекты имеют потенциал родов, если только один из следующих критериев не соблюдает:

  • Постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя оофорэктомия) или
  • Документированный статус в постменопаузе (определяемый как 12 месяцев аменореи у женщины> 45 лет в отсутствие других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины <55 лет возраста должны иметь сывороточный фолликул, стимулирующий гормон [FSH]> 40 MIU/мл, чтобы подтвердить менопаузу).
  • Примечание. Документация может включать в себя проверку медицинских карт, медицинское обследование или интервью с историей болезни персоналом.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB документ письменного информированного согласия. Юридически уполномоченные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения:

• Предварительное лечение Zanzalintinib (XL092) или кабозантинибом (XL184).
• Еще одна злокачественная опухоль, которая требует активной терапии и, по мнению исследователя, будет мешать мониторинге радиологических оценок ответа на исследовательский продукт, в течение 2 лет до C1D1, за исключением поверхностных раковых заболеваний кожи или локализованных, низкоклассных опухолей, которые считаются вылеченными и не лечившись системной терапией. Кстати, диагностированный рак предстательной железы допускается, если оценивается как стадия ≤ t2n0m0 и оценка Глисона ≤ 6.

• Известные метастазы в мозге или черепная эпидуральная болезнь, если только адекватно не лечится лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильно в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы исследования лечения.

  • Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время первой дозы лечения.
  • Примечание: разрешено основание поражений черепа без окончательных доказательств поражения дуральной или паренхимы мозга.
• Получение любого типа ингибитора малой молекулярной киназы (включая ингибитор исследований киназы) в течение 2 недель до C1D1.
• Предварительное лечение Zanzalintinib (XL092) или кабозантинибом (XL184).
• Еще одна злокачественная опухоль, которая требует активной терапии и, по мнению исследователя, будет мешать мониторинге радиологических оценок ответа на исследовательский продукт, в течение 2 лет до C1D1, за исключением поверхностных раковых заболеваний кожи или локализованных, низкоклассных опухолей, которые считаются вылеченными и не лечившись системной терапией. Кстати, диагностированный рак предстательной железы допускается, если оценивается как стадия ≤ t2n0m0 и оценка Глисона ≤ 6.

• Известные метастазы в мозге или черепная эпидуральная болезнь, если только адекватно не лечится лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильно в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы исследования лечения.

  • Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время первой дозы лечения.
  • Примечание: разрешено основание поражений черепа без окончательных доказательств поражения дуральной или паренхимы мозга.
• Получение любого типа ингибитора малой молекулярной киназы (включая ингибитор исследований киназы) в течение 2 недель до C1D1.

• Сопутствующая антикоагуляция с пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрел). Разрешенные антикоагулянты следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиопротекции (для локальных применимых руководящих принципов) и гепаринов с низкой молекулярной массой (LMWH).

  • Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямых факторов XA Ривароксабан, эдоксабан или апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до C1D1 без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянного регламента.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты должны были прекратить пероральные антикоагулянты в течение 3 дней или 5 полураспада до C1D1, в зависимости от того, что дольше.
• История аллергических реакций, приписываемых соединениям сходной химической или биологической композиции с Zanzalintinib.

• Субъект имеет неконтролируемые, значительные межклеры или недавние заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующие условия:

  • Нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность нью-йоркской кардиологической ассоциации класса 3 или 4, класс 2 или выше, нестабильный стенокардинг, новая стенокардия, серьезная сердечная аритмия (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes).
    • Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление (АД)> 140 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.
    • Инсульт (включая временную ишемическую атаку [TIA]), инфаркт миокарда или другое клинически значимое ишемическое событие в течение 6 месяцев до C1D1.

    • Эмболия легких (PE) или тромбоз глубокой вены (DVT) или предварительные клинически значимые венозные или не CVA/TIA артериальные тромбоэмболические события в течение 3 месяцев до C1D1.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с диагнозом DVT в течение 6 месяцев допускаются, если он бессимптомно и стабилен на скрининге, и находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до C1D1 без клинически значимых геморрагических осложнений из режима антикоагуляции.
      • Примечание. Субъекты, которые не требуют предварительной антикоагуляционной терапии, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены PI.
    • Предыдущая история миокардита.

  • Желудочно -кишечные (GI) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свища:

    • Опухоли, вторгающиеся в GI-проезд из внешних визсеров
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит
    • Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев, если причина обструкции не является окончательно управляемой, а субъект является бессимптомным

    • Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

      • Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до C1D1.
    • Известные вариконы желудка или пищевода
    • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующая дренажа за последние 4 недели
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоотпадение> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитной крови или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до C1D1.
• Симптоматическое кавитационное легочное поражение (ы) или эндобронхиальное заболевание (допускаются бессимптомные или излучаемые поражения).

• Поражения, вторгающиеся на крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю половую каву, легочную артерию или аорту.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с внутрисосудистым расширением опухоли (например, тромб опухоли в почечной вене или нижней V. Cava) могут иметь право после одобрения PI.

• Другие клинически значимые расстройства, которые исключали бы безопасное участие в исследовании.

  • Активная инфекция, требующая системного лечения.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается профилактическое антимикробное лечение (антибиотики, антимикотические, противовирусные).

  • Известная инфекция острым или хроническим гепатитом В или С, известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), связанного с заболеванием, за исключением субъектов, соответствующих всем следующим критериям: (1) при стабильной антиретровирусной терапии; (2) CD4+ T -клеток ≥ 200/мкл; и (3) неопределяемая вирусная нагрузка.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, если требуется локальное регулирование.
    • Примечание. Чтобы иметь право, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) или индукторы CYP3 (Efavirenz), должны измениться на другую режиму, не включающие эти препараты за 7 дней до начала изучаемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была быть получена не менее 4 недель до первой дозы.
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Количество CD4+ T -клеток и вирусная нагрузка контролируется по стандарту ухода местным поставщиком медицинских услуг.

  • Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости.

    • Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, ассоциированных с опухолью.
  • МАЛАБСПОДИТЕЛЬНЫЙ СИНДОР.
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C).
  • Требование гемодиализа или брюшной диализа.
  • История трансплантации твердого органа или аллогенных стволовых клеток.

• Основная хирургия (как определено в Приложении G;, например, хирургии GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 8 недель до C1D1. Предыдущие лапароскопические операции (например, нефрэктомия) в течение 4 недель до C1D1. Незначительная операция (например, простое удаление, экстракция зубов) в течение 5 дней до C1D1. Полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии должно было произойти, по крайней мере, до C1D1.

  • Примечание. Свежие биопсии опухоли должны быть выполнены как минимум за 5 дней до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанной по формуле Fridericia (QTCF)> 480 мс в течение 14 дней на электрокардиограмму (ECG) до C1D1.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Будут выполнены трехкратные оценки ЭКГ, и среднее из этих 3 последовательных результатов для QTCF будет использоваться для определения права на участие.
• История психиатрического заболевания, вероятно, мешает способности соответствовать требованиям протокола или придать информированное согласие.
• Неспособность проглотить таблетки или проглатывать суспензию перорально или назогастральной (NG) или гастростомической (PEG) трубки.
• Беременная и/или грудное вскармливание. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или мочи в течение 7 дней после прохождения исследования.
• Другие условия, которые, по мнению исследователя, поставит под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершать исследование.