Zantsalintininibin ylläpito potilailla, joilla on korkealaatuisia neuroendokriinisiä kasvaimia (HG-nens)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu korkealaatuinen huonosti erilaistunut tai hyvin erilaistunut neuroendokriininen kasvain (Ki-67: n ollessa ≥20%), lukuun ottamatta pienisoluisten keuhkosyövän (SCLC) ja Merkel-solupyövän. Korkealuokka sisältää kaikki neuroendokriiniset kasvaimet, joiden Ki-67 on> 20% tai mitoottinen määrä yli 20 mitoosia korkeatehokenttää kohti tai mikä tahansa huonosti erilaistunut kasvain tai mikä tahansa neoplasma, josta puuttuu näitä korkeaa luokkaa patologian konsensuksen perusteella, joka perustuu muihin markkereihin (nyyri tai IHC, P53 tai RB-muotti). Tämä sisältää:

  • Korkealaatuiset hyvin erilaiset neuroendokriiniset kasvaimet
  • Transformoituja nenää alemmasta korkeammalle luokalle (potilaalla voi olla jonkin verran matalaa luokkaa ja joitain korkealaatuisia neniä)
  • Korkealaatuiset neoplasmit, joilla on merkittävä neuroendokriinimarkkereiden, kuten synaptofysiini, kromograniini tai INSM-1, tai tuntemattomat alkuperä-neoplasmit geeniekspressio-allekirjoituksilla, jotka ovat yhdenmukaisia ​​neuroendokriinisen linjan kanssa (alkuperäisen testauksen validoidun kudoksen, kuten CancertType ID: n, mukaan).
  • Sekalaiset neuroendokriiniset ja ei-neuroendokriiniset kasvaimet (MINEN), mukaan lukien MINEN per WHO ja sekoitettu neoplasmat, jotka eivät täytä MINN: n kriteerejä. Neuroendokriinisen komponentin olisi oltava korkealaatuinen neuroendokriininen kasvain, kuten patologiakatsaus on dokumentoitu.
  • HUOMAUTUS: Epäselvässä tapauksessa neuvotellaan nimetyn asiantuntijapatologin kanssa.
• Mitattava sairaus RECIST: tä kohti 1,1.
• Nykyinen tai aikaisempi somatostatiinin analoginen terapia on sallittu hyvin erilaistuneille korkealaatuisille kasvaimille.
• Potilaiden on täytynyt saada alkuperäinen kemoterapiakurssi ja heillä on oltava kemoterapiatauko viimeisimmän taudin kuvantamisen arvioinnissa, joka osoittaa stabiilin sairauden (SD) tai osittaisen vasteen (PR) RECIST: n 1.1 avulla. Stabiilin taudin tai osittaisen vasteen osoittavan kuvantamisen olisi pitänyt tapahtua joko kemoterapian aikana tai heti kemoterapiahoidon lopettamisen jälkeen ja ennen muuta hoitoa. Hoitokatkaisun syyt voivat olla lääkärin tai potilaan mieltymykset, ennalta määritettyjen hoitosyklien loppuun saattaminen tai toksisuus. Kemoterapian intoleranssi potilaat voivat myös olla oikeutettuja tutkimukseen, mutta niitä on oltava hoidettu vähintään kahdella kemoterapiasyklillä ja ainakin yhdellä kuvantamisarvioinnilla hoidossa tai heti hoidon jälkeen, jotka osoittavat PR: n tai SD: n RECIST: tä kohti 1,1. Ei-kemoterapeuttisten ohjelmien (mukaan lukien kohdennetut aineet, immunoterapia tai radioligandihoito) ei ole rajoitettua aiempia linjoja, mutta viimeisimmän hoidon ennen tutkimuksen aloittamista on sisällettävä kemoterapeuttisia aineita.
• Vähintään 18 -vuotias.
• ECOG -suorituskyvyn tila ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Riittävä luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1,5 K/cumm ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijätukea 2 viikon kuluessa seulontalaboratorionäytteen kokoelmasta.
  • Verihiutaleet ≥ 100 k/cumm ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen seulontalaboratorionäytteen keräämistä.
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen seulontalaboratorionäytteen keräämistä.
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x iuln (Gilbertin taudin koehenkilöiden kokonaismäärä bilirubiini ≤ 3 x iuln).
  • Aspartaatin aminotransferaasi (AST), alaniini -aminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Kohteille, joilla on dokumentoitu luusetastaasi, ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x iuln tai laskettu kreatiniinipuhde ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä.
  • Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) kreatiniini.
• Perustaminen lähtötasoon tai ≤ luokan 1 vakavuus (CTCAE V5) haittavaikutuksista (AES), mukaan lukien immuunijärjestelmät liittyvät haittavaikutukset (IRAE), jotka liittyvät aikaisempiin hoitomuotoihin, paitsi jos AE (t) ovat kliinisesti merkityksetöntä ja/tai stabiilia tukihoidossa (esim. Cortikrosteroidin fysiologinen korvaaminen). Matala-asteen tai kontrolloitu toksisuus, kuten hiustenlähtö, ≤ asteen 2 hypomagnesemia, ≤ asteen 2 neuropatia on sallittu.
• Seksuaalisesti aktiiviset hedelmälliset aiheet ja heidän kumppaneidensa on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja seuraaville kestoille viimeisen hoidon annoksen jälkeen (kumpi on myöhemmin). Oraalisten ehkäisyvälineiden käytöllä tarvitaan ylimääräinen ehkäisymenetelmä, kuten estemenetelmä (esim. Kondomi). Lisäksi miesten on suostuttava olemaan lahjoittamatta siittiöitä, ja naisten on suostuttava olemaan lahjoittamatta munia (OVA, munasolut) lisääntymistä varten 186 päivän ajan viimeisen zantsalintinibin jälkeen hedelmällisen potentiaalin (WOCBP: n) naisille tai 96 päivän ajan viimeisen zantsalintinib -annoksen jälkeen.

• Naisten lastenpotentiaalin naispuoliset henkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naisten koehenkilöitä pidetään lastenpotentiaalina, ellei yhtä seuraavista kriteereistä täytetä:

  • pysyvä sterilointi (hysterektomia, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen oophorektomia) tai
  • Dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi naisella, joka on yli 45-vuotias, ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi naisilla.
  • HUOMAUTUS: Asiakirjat voivat sisältää lääketieteellisten tietojen, lääketieteellisen tutkimuksen tai sairaushistorian haastattelun tutkimuksen sivuston henkilöstön toimesta.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB: n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Oikeudellisesti valtuutetut edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoisen suostumuksen opintojen osallistujien puolesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi käsittely zantsalintininibillä (XL092) tai cabozantinibillä (XL184).
• Toinen pahanlaatuisuus, joka vaatii aktiivista terapiaa ja tutkijan mielipiteitä, häiritsisi radiologisten arviointien seurantaa vasteelle tutkittavalle tuotteelle 2 vuoden kuluessa C1D1: tä, lukuun ottamatta pinnallisia ihosyöpiä tai paikallisia, matala-asteisia kasvaimia, joita pidetään parannetuina eikä niitä ole hoidettu systeemisellä terapialla. Muuten diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos arvioidaan vaiheessa ≤ T2N0M0 ja Gleason -pistemäärä ≤ 6.

• Tunnettuja aivojen etäpesäkkeitä tai kallon epiduraalitauti, ellei niitä hoideta riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja vakaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

  • Huomaa: Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimuksen hoidon annoksen yhteydessä.
  • Huomaa: Kallovaurioiden perusta ilman lopullisia todisteita kaksois- tai aivojen parenkyymistä osallistumisesta ovat sallittuja.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylin kinaasi -inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi -inhibiittori) vastaanottaminen 2 viikon kuluessa ennen C1D1: tä.
• Aikaisempi käsittely zantsalintininibillä (XL092) tai cabozantinibillä (XL184).
• Toinen pahanlaatuisuus, joka vaatii aktiivista terapiaa ja tutkijan mielipiteitä, häiritsisi radiologisten arviointien seurantaa vasteelle tutkittavalle tuotteelle 2 vuoden kuluessa C1D1: tä, lukuun ottamatta pinnallisia ihosyöpiä tai paikallisia, matala-asteisia kasvaimia, joita pidetään parannetuina eikä niitä ole hoidettu systeemisellä terapialla. Muuten diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos arvioidaan vaiheessa ≤ T2N0M0 ja Gleason -pistemäärä ≤ 6.

• Tunnettuja aivojen etäpesäkkeitä tai kallon epiduraalitauti, ellei niitä hoideta riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja vakaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

  • Huomaa: Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimuksen hoidon annoksen yhteydessä.
  • Huomaa: Kallovaurioiden perusta ilman lopullisia todisteita kaksois- tai aivojen parenkyymistä osallistumisesta ovat sallittuja.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylin kinaasi -inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi -inhibiittori) vastaanottaminen 2 viikon kuluessa ennen C1D1: tä.

• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. Warfariini, suorat trombiinin estäjät) ja verihiutaleiden estäjillä (esim. Klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin ennaltaehkäisevä käyttö sydänsuojaimiin (paikallisia sovellettavia ohjeita) ja pienimolekyylipainoisia hepariineja (LMWH).

  • LMWH: n tai antikoagulaation terapeuttiset annokset suoran tekijän XA estäjien rivaroksabanilla, edoksabanilla tai apiksabanilla henkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivojen metastaaseja, jotka ovat antikoagulantin vakaa annoksena vähintään yhden viikon ajan ennen C1D1: tä ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita.

    • HUOMAUTUS: Koehenkilöiden on oltava lopetettu oraaliset antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen C1d1: tä, sen mukaan kumpi on pidempi.
• Allergisten reaktioiden historia, joka on annettu yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin zantsalintinibi.

• Kohde on hallitsematon, merkittävä väliaika tai viimeaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat olosuhteet:

  • Epävakaat tai heikentyvät sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association -luokka 3 tai 4, luokka 2 tai korkeampi, epävakaa angina pectoris, uuden angina, vakava sydämen rytmihäiriöt (esim. Kammion lepakko, kammionvärinä, torsades de Points).
    • Hallitsematon verenpaine, joka on määritelty kestäväksi verenpaineeksi (BP)> 140 mm Hg systoliseksi tai> 90 mm Hg diastoliseksi huolimatta optimaalisesta verenpainelääkkeestä.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen hyökkäys [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkitsevä iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden kuluessa ennen C1D1: tä.

    • Keuhkoembolia (PE) tai syvän laskimotromboosi (DVT) tai aikaisempi kliinisesti merkitsevä laskimo- tai ei-CVA/TIA-valtimotromboemboliset tapahtumat 3 kuukauden kuluessa ennen C1D1: tä.

      • Huomaa: Koehenkilöt, joilla DVT -diagnoosi on 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos seulonnan oireettomia ja stabiileja ja ovat antikoagulantin vakaassa annoksessa vähintään yhden viikon ajan ennen C1D1: tä ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiomenettelystä.
      • Huomaa: Koehenkilöt, jotka eivät vaadi aikaisempaa antikoagulaatioterapiaa, voivat olla tukikelpoisia, mutta PI on keskusteltava ja hyväksyttävä niistä.
    • Aikaisempi sydänlihatulehduksen historia.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, jotka liittyvät korkeaan perforaation tai fistulien muodostumiseen:

    • Kasvaimet, jotka tunkeutuvat Gi-kiinnittämään ulkoisesta sisäelimestä
    • Aktiivinen peptinen haavatauti, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireenmukainen kolangiitti tai appendicitis tai akuutti haimatulehdus
    • Suoliston, mahalaukun poistoaukon tai haiman tai sappikanavan akuutti tukkeutuminen 6 kuukauden kuluessa, ellei tukkeutumisen syytä hallita lopullisesti ja kohde on oireettoman

    • Vatsan fistula, maha-suolikanavan perforointi, suolen tukkeuma tai vatsan sisäinen paise 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

      • Huomaa: Vatsan sisäisen paiseen täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen C1D1: tä.
    • Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven muunnelmat
    • Askiitti, keuhkopussin effuusio tai sydämeneste, joka vaatii viemäröintia viimeisen 4 viikon aikana
• Kliinisesti merkitsevä hematuria, hematemeesi tai hemoptyysi> 0,5 tl (2,5 ml) punaisesta verestä tai muusta merkittävän verenvuodon historiasta (esim. Keuhkoverenvuoto) 12 viikon kuluessa ennen C1d1: tä.
• Oireenmukaista kavitaatiota keuhkovaurio (S) tai endobronkiaalinen sairaus (oireettomat tai säteilyt leesiot sallitaan).

• Suurin verisuonet tunkeutuvat vauriot, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ala -arvoinen vena cava, keuhkovaltimo tai aorta.

  • Huomaa: Koehenkilöt, joilla on suonensisäinen kasvaimen laajennus (esim. Kasvaimen trombi munuaislaskimoissa tai ala -arvoisessa V. Cava), voivat olla oikeutettuja PI -hyväksynnän jälkeen.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimuksen osallistumisen.

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

    • Huomaa: Ennaltaehkäisevät antimikrobiset hoidot (antibiootit, antimykoottiset, viruksenvastaiset) ovat sallittuja.

  • Tunnetut infektiot akuutista tai kroonisesta hepatiitti B tai C, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus lukuun ottamatta koehenkilöitä, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: (1) stabiilissa antiretrovirushoidossa; (2) CD4+ T -solujen määrä ≥ 200/µL; ja (3) havaitsematon viruskuorma.

    • HUOMAUTUS: HIV -testaus suoritetaan seulonnassa, jos ja paikallisen asetuksen edellyttämällä tavalla.
    • HUOMAUTUS: Jotta CYP -estäjiä (esim. Zidovudiini, ritonaviiri, Cobicistat, didanosiini) tai CYP3 -indusoijien (Efavirenz), on muutettava erilaiseen ohjelmaan, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimuksen hoidon aloittamista. Antiretrovirushoito (ART) on täytynyt vastaanottaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
    • HUOMAUTUS: Paikallinen terveydenhuollon tarjoaja tarkkailee CD4+ T -solujen määrää ja viruskuormaa hoitoa kohden.

  • Vakava hyökkäämätön haava/haava/luun murtuma.

    • HUOMAUTUS: Parannattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimesta liittyvistä iholeesioista.
  • Imeytymisoireyhtymä.
  • Farmakologisesti korvaamaton, oireellinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Kohtalainen tai vaikea maksan heikkeneminen (lapsi-Pugh B tai C).
  • Hemodialyysi- tai vatsakalvon dialyysi vaatimus.
  • Kiinteän elimen tai allogeenisen kantasolujen siirron historia.

• Suurin leikkaus (kuten liitteessä G; esim. GI -leikkaus, aivojen metastaasien poisto tai biopsia) 8 viikon kuluessa ennen C1D1: tä. Aikaisemmat laparoskooppiset leikkaukset (esim. Nefrektomia) 4 viikon kuluessa ennen C1D1: tä. Pieni leikkaus (esim. Yksinkertainen leikkaus, hampaiden uuttaminen) 5 päivän kuluessa ennen C1D1: tä. Suurimman tai vähäisen leikkauksen täydellisen haavan paranemisen on täytynyt tapahtua ainakin ennen C1D1: tä.

  • Huomaa: Tuoreet kasvainbiopsiat tulisi suorittaa vähintään viisi päivää ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkityksellisiä meneillään olevia komplikaatioita aikaisemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole kelvollisia.

• Korjattu QT -aika, joka on laskettu Fridericia -kaavalla (QTCF)> 480 ms 14 päivän kuluessa elektrokardiogrammaa (EKG) ennen C1D1: tä.

  • HUOMAUTUS: Kolmannen kappaleen EKG -arvioinnit suoritetaan ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTCF: lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.
• Psykiatrisen sairauden historia häiritsee todennäköisesti kykyä noudattaa protokollavaatimuksia tai antaa tietoisen suostumuksen.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai nauttia suspensiona joko suun kautta tai nenastric (NG) tai gastrostomian (PEG) putken avulla.
• Raskaana ja/tai imetys. Kasvatuspotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantavat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimuksen.