Údržba zanzalintinibu u pacientů s vysoce kvalitním neuroendokrinním novotvarem (HG-Nens)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený vysoce kvalitní špatně diferencovaný nebo dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor (s KI-67 ≥ 20%), s výjimkou rakoviny plic s malými buňkami (SCLC) a rakovina Merkelových buněk. Vysoká kvalita zahrnuje jakýkoli neuroendokrinní novotvar s KI-67 z> 20% nebo s mitotickým počtem více než 20 mitosů na vysoce energetické pole nebo jakékoli špatně diferencované novotvary nebo jakékoli novotvary, které tyto novotvary postrádají, která je považována za vysokou známku patologickou konsensu, založenou na konsensu patologie, založené na konsensu patologie, založené na konsensu patologie, založené na konsensu patologie, založené na konsensu patologie, založené na konsensu patologie, na základě konsensu patologie, založené na jiných markerech (nekróza nebo IHC). To zahrnuje:

  • Vysoce kvalitní neuroendokrinní novotvary
  • Transformovaná NENS z nižší na vyšší stupeň (pacient může mít nějakou nízkou třídu a několik vysokých stupňů)
  • Vysoce kvalitní novotvary s významnou expresí neuroendokrinních markerů, jako je synaptofysin, chromogranin nebo INSM-1 nebo neznámý původní novotvary s podpisy genové exprese, konzistentní s neuroendokrinní linií (podle validované tkáně původního testování, jako je rakovina ID ID, po konzumaci patologie).
  • Smíšené neuroendokrinní a neuroendokrinní novotvary (Minen), včetně Minen per a smíšené novotvary nesplňující kritéria Minen. Neuroendokrinní složka by musela být vysoce kvalitní neuroendokrinní nádor, jak je dokumentováno patologickou revizí.
  • POZNÁMKA: V případě nejednoznačných případů bude konzultovat s určeným odborným patologem.
• Měřitelné onemocnění na RECIST 1.1.
• Pro dobře diferencované vysoce kvalitní nádory je povolena současná nebo předchozí analogová terapie somatostatinem.
• Pacienti museli získat svůj počáteční průběh chemoterapie a být způsobilí pro chemoterapii přerušení s nejnovějším hodnocením zobrazování onemocnění vykazující stabilní onemocnění (SD) nebo částečnou odpověď (PR) pomocí RECIST 1.1. Zobrazování vykazující stabilní onemocnění nebo částečná odpověď by měla dojít buď během chemoterapie, nebo hned po přerušení chemoterapie a před jakoukoli jinou léčbou. Důvody pro přerušení léčby mohou zahrnovat preferenci lékaře nebo pacienta, dokončení předem specifikovaných léčebných cyklů nebo toxicitu. Pacienti s intolerancí chemoterapie mohou být také způsobilí pro studii, ale museli být léčeni alespoň 2 cykly chemoterapie a alespoň jedním posouzením zobrazování při léčbě nebo hned po léčbě, která ukazuje PR nebo SD na RECIST 1.1. Neexistuje žádný limit pro předchozí linie ne-chemoterapeutických režimů (včetně cílených látek, imunoterapie nebo léčby radioligandu), ale poslední léčba před zahájením studie musí obsahovat chemoterapeutická látka.
• Nejméně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/CUMM bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od screeningového laboratorního sběru vzorků.
  • Destičky ≥ 100 K/Cumm bez transfúze do 2 týdnů před screeningovým laboratorním vzorkem.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfúze do 2 týdnů před screeningovým laboratorním vzorkem.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x iuln (pro subjekty s Gilbertovou chorobou, celkový bilirubin ≤ 3 x iuln).
  • Aspartát aminotransferáza (AST), alanin aminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 x iuln. U subjektů s zdokumentovanými kostními metastázami ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x iuln nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min pomocí rovnice Cockcroft-Gault.
  • Poměr proteinu k kreatininu moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) kreatinin.
• Zotavení na výchozí nebo ≤ závažnost stupně 1 (CTCAE V5) z nežádoucích účinků (AE), včetně imunitních nežádoucích účinků (IRAE), související s předchozí léčbou, pokud nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii (např. Fyziologické nahrazení kortikosteroidu). Je povolena neuropatie ≤ stupně 2, jako je alopecie, ≤ hypomagnesie s nízkým stupněm, ≤ stupeň 2.
• Sexuálně aktivní plodné subjekty a jejich partneři musí souhlasit s použitím vysoce efektivní metody antikoncepce v průběhu studie a pro následující doby po poslední dávce léčby (podle toho, co je později). Při použití perorálních antikoncepčních prostředků je nutná další antikoncepční metoda, jako je metoda bariéry (např. Kondom). Kromě toho musí muži souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie a ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vejce (OVA, oocyt) za účelem reprodukce do 186 dní po poslední dávce zanzalintinibu pro ženy s plodným potenciálem (WOCBP) nebo 96 dní po poslední dávce Zanzalintinibu pro muže.

• Při screeningu nesmí být těhotné ženské subjekty s plodným potenciálem. Subjekty jsou považovány za potenciál s porodem, pokud není splněno jedno z následujících kritérií:

  • Trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingomie nebo bilaterální oophorektomie) nebo
  • Zdokumentovaný status postmenopauzů (definovaný jako 12 měsíců amenoree u ženy> 45 let věku v nepřítomnosti jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy <55 let věku, aby se potvrdila menopauza).
  • Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařského vyšetření nebo rozhovoru pro lékařskou historii zaměstnanci studie.
• Schopnost porozumět a ochotu podepsat IRB schválený písemný dokument informovaného souhlasu. Legálně oprávnění zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba Zanzalintinibem (XL092) nebo Cabozantinibem (XL184).
• Další malignita, která vyžaduje aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele, by narušila monitorování radiologického hodnocení reakce na vyšetřovací produkt, do 2 let před C1D1, s ​​výjimkou povrchových rakovin kůže nebo lokalizovaných nádorů s nízkým stupněm považovaným za systémovou terapii. Náhodně diagnostikovaná rakovina prostaty je povolena, pokud je hodnocena jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤ 6.

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud není adekvátně léčeno radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Způsobilé subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidů v době první dávky studijní léčby.
  • Poznámka: Je povolena základna lézí lebky bez definitivního důkazu duralu nebo parenchymálního postižení mozku.
• Přijetí jakéhokoli typu inhibitoru malé molekuly kinázy (včetně inhibitoru výzkumu kinázy) do 2 týdnů před C1D1.
• Předchozí léčba Zanzalintinibem (XL092) nebo Cabozantinibem (XL184).
• Další malignita, která vyžaduje aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele, by narušila monitorování radiologického hodnocení reakce na vyšetřovací produkt, do 2 let před C1D1, s ​​výjimkou povrchových rakovin kůže nebo lokalizovaných nádorů s nízkým stupněm považovaným za systémovou terapii. Náhodně diagnostikovaná rakovina prostaty je povolena, pokud je hodnocena jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤ 6.

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud není adekvátně léčeno radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Způsobilé subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidů v době první dávky studijní léčby.
  • Poznámka: Je povolena základna lézí lebky bez definitivního důkazu duralu nebo parenchymálního postižení mozku.
• Přijetí jakéhokoli typu inhibitoru malé molekuly kinázy (včetně inhibitoru výzkumu kinázy) do 2 týdnů před C1D1.

• Současná antikoagulace perorálním antikoagulancí (např. Warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory destiček (např. Klopidogrel). Povolené antikoagulanty jsou následující:

  • Profylaktické použití aspirinu s nízkou dávkou pro kardioprotekci (podle místních použitelných pokynů) a heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).

  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s inhibitory přímého faktoru XA rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou ve stabilní dávce antikoagulance po dobu nejméně 1 týdne před C1D1 bez klinicky významných hemorragických komplikací.

    • POZNÁMKA: Subjekty musí před C1D1, podle toho, co je delší, ukončit ústní antikoagulanty do 3 dnů nebo 5 poločasů.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení na zanzalintinib.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné nemoci, včetně, ale nejen, následující podmínky:

  • Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

    • Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, angina s novým nástupem, vážné srdeční arytmie (např. Flutter ventrikulární, komorová fibrilace, torsades de pointes).
    • Nekontrolovaná hypertenze definována jako trvalý krevní tlak (BP)> 140 mm Hg systolického nebo> 90 mm Hg diastolického navzdory optimální antihypertenzivní léčbě.
    • Mnoho (včetně přechodného ischemického útoku [TIA]), infarktu myokardu nebo jiné klinicky významné ischemické události do 6 měsíců před C1D1.

    • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní nebo ne-CVA/TIA arteriální tromboembolické události do 3 měsíců před C1D1.

      • Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud asymptomatický a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu alespoň 1 týdne před C1D1 bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.
      • Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být diskutovány a schváleny PI.
    • Předchozí historie myokarditidy.

  • Poruchy gastrointestinálního (GI) včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěl:

    • Nádory napadající GI-trakt z externího vnitřnosti
    • Aktivní onemocnění peptického vředu, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida
    • Akutní obstrukce střev, žaludeční odtoku nebo pankreatického nebo biliárního kanálu do 6 měsíců, pokud není příčina obstrukce definitivně spravována a subjekt je asymptomatický asymptomatický

    • Abdominální píštěle, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou.

      • Poznámka: Úplné hojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před C1D1.
    • Známé varixy žaludeční nebo jícnu
    • Ascites, pleurální výtok nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž za poslední 4 týdny
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptysis> 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. Plicní krvácení) do 12 týdnů před C1D1.
• Symptomatická kavitační plicní léze (y) nebo endobouronchiální onemocnění (asymptomatické nebo vyzařované léze jsou povoleny).

• Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale nejen, dolního vena cava, plicní tepny nebo aorty.

  • Poznámka: Subjekty s prodloužením intravaskulárního nádoru (např. Trombus nádoru v renální žíle nebo dolním V. cava) mohou být způsobilé po schválení PI.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečné účast na studii.

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

    • POZNÁMKA: Jsou povolena profylaktická antimikrobiální léčba (antibiotika, antimykotická, antivirová).

  • Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem imunodeficience (AIDS), s výjimkou subjektů splňujících všechna následující criteria: (1) při stabilní anti-retrovirové terapii; (2) počet CD4+ T buněk ≥ 200/ul; a (3) nezjistitelnou virovou zátěž.

    • Poznámka: Testování HIV bude provedeno při screeningu, pokud a jak vyžaduje místní regulace.
    • Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. Zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (Efavirenz) se musí změnit na jiný režim bez těchto léků 7 dní před zahájením studijní léčby. Anti-retrovirové terapie (ART) musely být přijato po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou.
    • Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová zátěž jsou monitorovány na standard péče místním poskytovatelem zdravotní péče.

  • Vážná neléčivá rána/vřed/zlomenina kosti.

    • POZNÁMKA: Nevyhovující rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.
  • Syndrom malabsorpce.
  • Farmakologicky nekompenzovaný, symptomatický hypotyreózu.
  • Mírné až těžké poškození jater (dítě-pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Historie pevného orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.

• Hlavní chirurgie (jak je definována v dodatku G; např. Chirurgie GI, odstranění nebo biopsie metastáz mozku) do 8 týdnů před C1D1. Předchozí laparoskopické operace (např. Nefrektomie) do 4 týdnů před C1D1. Menší chirurgie (např. Jednoduchá excize, extrakce zubů) do 5 dnů před C1D1. Úplné hojení ran z velké nebo menší chirurgické zákroky muselo dojít alespoň před C1D1.

  • Poznámka: Čerstvé biopsie nádorů by měly být prováděny nejméně 5 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou způsobilé.

• Korigovaný interval QT vypočítaný vzorem Fridericia (QTCF)> 480 ms do 14 dnů na elektrokardiogram (EKG) před C1D1.

  • Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTCF bude použit k určení způsobilosti.
• Historie psychiatrického onemocnění pravděpodobně narušuje schopnost splnit požadavky na protokoly nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Neschopnost polykat tablety nebo požití suspenze orálně nebo nasogastrickou (NG) nebo gastrostomií (PEG).
• Těhotná a/nebo kojení. Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní test těhotenství v séru nebo moči do 7 dnů od vstupu do studie.
• Jiné podmínky, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnosti pacienta dokončit studii.