Zanzalintinib vedlikehold hos pasienter med neuroendokrine neoplasmer av høy grad (HG-nens)

Inkluderingskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet høykvalitets dårlig differensiert eller godt differensiert neuroendokrin tumor (med en Ki-67 på ≥20%), unntatt småcellet lungekreft (SCLC) og merkelcellekreft. Høykvalitet inkluderer all neuroendokrin neoplasma med en Ki-67 på> 20% eller med mitotisk telling på mer enn 20 mitoser per høy effektfelt eller noe dårlig differensiert neoplasma eller noen neoplasma som mangler disse som anses som høykvalitet av patologi-konsensus, basert på andre markører (necroosis eller IHC demonstrasjon p53, basert på andre markører. Dette inkluderer:

  • Høykvalitets veldifferensierte nevroendokrine neoplasmer
  • Transformerte nens fra en lavere til høyere karakter (pasienten kan ha litt lav karakter og noen høykvalitets nens)
  • Høykvalitets neoplasmer med betydelig ekspresjon av nevroendokrine markører som synaptophysin, kromogranin eller INSM-1 eller ukjente opprinnelsesneoplasmer med genuttrykk signaturer i samsvar med nevroendokrin avstamning (som per validert vev av opprinnelsesprøving, som kreftfri ID, etter patologi-konsensus).
  • Blandet nevroendokrin og ikke-nevroendokrine neoplasmer (minen), inkludert minen Per WHO og blandede neoplasmer som ikke oppfyller kriterier for minen. Den neuroendokrine komponenten må være en høykvalitets nevroendokrin tumor som dokumentert av Pathology Review.
  • Merk: For tvetydige saker, vil konsultere en utpekt ekspertpatolog.
• Målbar sykdom per RECIST 1,1.
• Nåværende eller tidligere somatostatinanalog terapi er tillatt for godt differensierte høykvalitetssvulster.
• Pasienter må ha fått sitt første cellegiftforløp og være kvalifisert for en cellegiftbrudd med den nyeste vurderingsvurderingen av sykdommer som viser stabil sykdom (SD) eller en delvis respons (PR) ved RECIST 1.1. Avbildningen som viser stabil sykdom eller delvis respons, burde ha skjedd enten under cellegift eller rett etter seponering av cellegiftbehandlingen og før annen behandling. Årsakene til behandlingsbrudd kan omfatte lege- eller pasientpreferanser, fullføring av forhåndsbestemte behandlingssykluser eller toksisitet. Pasienter intolerante for cellegift kan også være kvalifisert for studien, men de må ha blitt behandlet med minst 2 sykluser med cellegift og minst en avbildningsvurdering på behandling eller rett etter behandling som viser PR eller SD per RECIST 1,1. Det er ingen grense for tidligere linjer med ikke-chemoterapeutiske regimer (inkludert målrettede midler, immunterapi eller radioligandbehandling), men den siste behandlingen før studieinitiering må inneholde kjemoterapeutiske midler.
• Minst 18 år.
• ECOG -ytelsesstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 K/Cumm uten granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling.
  • Blodplater ≥ 100 k/cumm uten transfusjon innen 2 uker før screening laboratorieprøveinnsamling.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøveinnsamling.
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,2 x IULN.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x iuln (for personer med Gilberts sykdom, total bilirubin ≤ 3 x IUln).
  • Aspartataminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IUln. For personer med dokumentert benmetastase, ALP ≤ 5,0 x Iuln.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x iuln eller beregnet kreatininklarering ≥ 40 ml/min av Cockcroft-Gault-ligningen.
  • Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) kreatinin.
• Gjenoppretting til grunnlinje eller ≤ grad 1 alvorlighetsgrad (CTCAE V5) fra bivirkninger (AES), inkludert immunrelaterte bivirkninger (IRAES), relatert til tidligere behandlinger, med mindre AE (er) er klinisk ubetydelig og/eller stabil på støttende terapi (f.eks. Fysiologisk erstatning av corticosteroid). Lavgrad eller kontrollerte toksisiteter som alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesemia, ≤ grad 2 nevropati er tillatt.
• Seksuelt aktive fruktbare fag og deres partnere må gå med på å bruke svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og for følgende varighet etter den siste behandlingsdosen (avhengig av hva som er senere). En ekstra prevensjonsmetode, for eksempel en barriere -metode (f.eks. Kondom), er nødvendig med bruk av orale prevensjonsmidler. I tillegg må menn være enige om å ikke donere sæd, og kvinner må være enige om å ikke donere egg (OVA, oocytt) med det formål å reproduksjon gjennom 186 dager etter den siste dosen av zanzalintinib for kvinner med fødselspotensial (WOCBP) eller gjennom 96 dager etter den siste dosen av zanzalintinib for menn.

• Kvinnelige forsøkspersoner med fertilpotensial må ikke være gravid ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være av fertilpotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

  • permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller
  • Dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne> 45 år av alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner <55 år av alder ha et serumfollikkelstimulerende hormon [FSH] -nivå> 40 MIU/ml for å bekrefte overgangsalderen).
  • MERKNAD: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av medisinske poster, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av personalet for studierettstedet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB -godkjent skriftlig informert samtykkedokument. Juridisk autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av deltakerne i studien.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med Zanzalintinib (XL092) eller Cabozantinib (XL184).
• En annen malignitet som krever aktiv terapi og etter etterforskerens mening ville forstyrre overvåking av radiologiske vurderinger av respons på undersøkelsesprodukt, innen 2 år før C1D1, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte svulster i lavt kvalitet som ble ansett som herdet og ikke behandlet med systemisk terapi. Forresten diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis den vurderes som trinn ≤ T2N0M0 og Gleason -score ≤ 6.

• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre det er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling.

  • Merk: Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose studiebehandling.
  • Merk: Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på paren eller hjerneparenky eller hjerneforvaltning er tillatt.
• Mottak av enhver type små molekylkinaseinhibitor (inkludert undersøkelseskinaseinhibitor) innen 2 uker før C1D1.
• Tidligere behandling med Zanzalintinib (XL092) eller Cabozantinib (XL184).
• En annen malignitet som krever aktiv terapi og etter etterforskerens mening ville forstyrre overvåking av radiologiske vurderinger av respons på undersøkelsesprodukt, innen 2 år før C1D1, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte svulster i lavt kvalitet som ble ansett som herdet og ikke behandlet med systemisk terapi. Forresten diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis den vurderes som trinn ≤ T2N0M0 og Gleason -score ≤ 6.

• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre det er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling.

  • Merk: Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose studiebehandling.
  • Merk: Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på paren eller hjerneparenky eller hjerneforvaltning er tillatt.
• Mottak av enhver type små molekylkinaseinhibitor (inkludert undersøkelseskinaseinhibitor) innen 2 uker før C1D1.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplateinhibitorer (f.eks. CLOPIDOGREL). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for hjertebeskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og hepariner med lav molekylvekt (LMWH).

  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor XA -hemmere Rivaroxaban, Edoxaban eller Apixaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før C1D1 uten klinisk signifikant hemorragic komplikasjoner fra anticoagulen.

    • Merk: Personer må ha avbrutt orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstid før C1D1, avhengig av hva som er lengre.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som zanzalintinib.

• Emnet har ukontrollert, betydelig interstrøm eller nyere sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

  • Ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, ny-begynnende angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikkelflimmer, torsader de poeng).
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt eller annen klinisk signifikant iskemisk hendelse innen 6 måneder før C1D1.

    • Pulmonal emboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriell tromboemboliske hendelser innen 3 måneder før C1D1.

      • Merk: Personer med en diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før C1D1 uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet.
      • Merk: Personer som ikke trenger tidligere antikoagulasjonsbehandling, kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av PI.
    • Tidligere historie om myokarditt.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er assosiert med høy risiko for perforering eller fistelformasjon:

    • Svulster som invaderer gi-t-trappen fra ytre viscera
    • Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt
    • Akutt hindring av tarmen, gastrisk utløp, eller galle kanal i bukspyttkjertelen eller galle i løpet av 6 måneder med mindre årsak til hindring er definitivt styrt og emnet er asymptomatisk

    • Abdominal fistel, perforering av gastrointestinal, tarmhindring eller intra-abdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

      • Merk: Fullstendig helbredelse av en intra-abdominal abscess må bekreftes før C1D1.
    • Kjente gastriske eller spiserør
    • Ascites, pleural effusjon eller perikardvæske som krever drenering de siste 4 ukene
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. Lungeblødning) innen 12 uker før C1D1.
• Symptomatisk kavitating lungelesjon (er) eller endobronchial sykdom (asymptomatiske eller utstrålte lesjoner tillatt).

• Lesjoner som invaderer store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

  • MERKNAD: Personer med intravaskulær tumorforlengelse (f.eks. Tumortrombus i nyrevene eller underordnet V. cava) kan være kvalifisert etter PI -godkjenning.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.

    • Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tillatt.

  • Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) -relatert sykdom bortsett fra personer som oppfyller alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T -celletall ≥ 200/ul; og (3) en uoppdagelig viral belastning.

    • Merk: HIV -testing vil bli utført ved screening hvis og som kreves av lokal regulering.
    • Merk: For å være kvalifiserte, tar deltakere som tar CYP -hemmere (f.eks. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) eller CYP3 -indusere (Efavirenz) til et annet regime som ikke inkluderer disse medisinene 7 dager før initiering av studiebehandlingen. Anti-retrovirale terapier (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før den første dosen.
    • Merk: CD4+ T -celletall, og viral belastning overvåkes per standard for omsorg av den lokale helsepersonell.

  • Alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd.

    • Merk: Ikke-helbredende sår eller magesår er tillatt hvis på grunn av tumorassosierte hudlesjoner.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Farmakologisk ukompensert, symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig svekkelse av lever (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.

• Hovedoperasjoner (som definert i vedlegg G; f.eks. GI -kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før C1D1. Tidligere laparoskopiske operasjoner (f.eks nefrektomi) innen 4 uker før C1D1. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før C1D1. Fullstendig sårheling fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd i det minste før C1D1.

  • Merk: Ferske tumorbiopsier skal utføres minst 5 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifiserte.

• Korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før C1D1.

  • Merk: Triplikat EKG -evalueringer vil bli utført, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTCF vil bli brukt til å bestemme valgbarhet.
• Historien om psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å oppfylle kravene til protokoll eller gi informert samtykke.
• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller ved et nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
• Gravid og/eller amming. Kvinner med fødselspotensial må ha en negativ serum eller urin graviditetstest innen 7 dager etter studieinngang.
• Andre forhold, som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller pasientens evne til å fullføre studien.