Maintien du zanzalintinib chez les patients atteints de néoplasmes neuroendocriniens de haut grade (HG-NENS)

Critères d'inclusion:

• Une tumeur neuroendocrine de haut niveau ou bien différenciée de haut grade a confirmé une tumeur neuroendocrine (avec un KI-67 à ≥20%), à l'exclusion du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et du cancer des cellules de Merkel. La haute qualité comprend tout néoplasme neuroendocrinien avec un KI-67 de> 20% ou avec un nombre mitotique de plus de 20 mitoses par champ de haute puissance ou tout néoplasme mal différencié ou tout néoplasme dépourvu de ceux qui sont considérés comme un consensus de pathologie, basé sur d'autres marqueurs (nécrose ou IHC démonstratif de P53 ou RB). Cela comprend:

  • Néoplasmes neuroendocrines bien différenciés
  • Transformé des Nens d'un grade plus bas à un grade plus élevé (le patient peut avoir un peu de grade de haut niveau et de haut grade Nens)
  • Des néoplasmes de haut grade avec une expression significative de marqueurs neuroendocrines tels que la synaptophysine, la chromogranine ou l'INSM-1 ou des néoplasmes d'origine inconnus avec des signatures d'expression génique cohérentes avec la lignée neuroendocrine (selon le tissu validé des tests d'origine, tels que CancerType ID, après pathology consensus).
  • Les néoplasmes mixtes neuroendocriniens et non neuroendocrines (mine), y compris les mineurs par WHO et les néoplasmes mixtes ne remplissant pas les critères de Minen. La composante neuroendocrine devrait être une tumeur neuroendocrine de haut grade, comme documenté par la revue de pathologie.
  • Remarque: Pour les cas ambigus, consultera un pathologiste expert désigné.
• Maladie mesurable par récicte 1.1.
• La thérapie analogique actuelle ou antérieure de la somatostatine est autorisée pour des tumeurs de haut grade bien différenciées.
• Les patients doivent avoir reçu leur cours initial de chimiothérapie et être éligible à une rupture de chimiothérapie avec la plus récente évaluation de l'imagerie par la maladie montrant une maladie stable (SD) ou une réponse partielle (PR) par RECIST 1.1. L'imagerie montrant une maladie stable ou une réponse partielle aurait dû se produire soit pendant la chimiothérapie, soit juste après l'arrêt du traitement de la chimiothérapie et avant tout autre traitement. Les raisons de la rupture du traitement peuvent inclure la préférence des médecins ou des patients, l'achèvement des cycles de traitement pré-spécifiés ou la toxicité. Les patients intolérants de chimiothérapie peuvent également être éligibles à l'étude, mais ils doivent avoir été traités avec au moins 2 cycles de chimiothérapie et au moins une évaluation d'imagerie sur le traitement ou juste après le traitement montrant PR ou SD par RECIST 1.1. Il n'y a pas de limite pour les lignes antérieures de régimes non chimiothérapeutiques (y compris les agents ciblés, l'immunothérapie ou le traitement par radioligand), mais le traitement le plus récent avant l'initiation de l'étude doit contenir des agents chimiothérapeutiques.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• La moelle osseuse et la fonction d'organe adéquates telles que définies ci-dessous:

  • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 K / CUMM sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collecte des échantillons de laboratoire.
  • Plaquettes ≥ 100 K / CUMM sans transfusion dans les 2 semaines précédant le dépistage de la collecte des échantillons de laboratoire.
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g / dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire.
  • Ratio normalisé international (INR) ≤ 1,5 et Temps de thromboplastine partiel activé (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x iuln (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert, la bilirubine totale ≤ 3 x iuln).
  • L'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT) et la phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Pour les sujets atteints de métastases osseuses documentées, ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Créatinine ≤ 1,5 x iuln ou clairance de créatinine calculée ≥ 40 ml / min par l'équation de Cockcroft-Gault.
  • Rapport protéine / créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg / mg (≤113,2 Mg / mmol) créatinine.
• Récupération de la gravité de base ou ≤ grave de grade 1 (CTCAE V5) à partir d'événements indésirables (AE), y compris des événements indésirables liés à l'immuno (IRAE), liés à tout traitement antérieur, à moins que les AE (S) ne soient cliniquement non significatifs et / ou stables sur une thérapie de soutien (par exemple, remplacement physiologique du corticostéroïde). Des toxicités de bas grade ou contrôlées telles que l'alopécie, ≤ l'hypomagnésémie de grade 2, la neuropathie ≤ grade 2 sont autorisées.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours de l'étude et pour les durées suivantes après la dernière dose de traitement (selon la plus tard). Une méthode contraceptive supplémentaire, comme une méthode de barrière (par exemple, préservatif), est nécessaire avec l'utilisation de contraceptifs oraux. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas donner de spermatozoïdes et les femmes doivent accepter de ne pas donner d'œufs (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction jusqu'à 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib pour les femmes de potentiel de procréation (WOCBP) ou à travers 96 jours après la dernière dose de zanzalinetinib pour les men.

• Les sujets féminins de potentiel de procréation ne doivent pas être enceintes au dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme un potentiel de procréation à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli:

  • stérilisation permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou
  • Statut postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme> 45 ans d'âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes <55 ans d'âge doivent avoir une hormone stimulante du follicule sérique [FSH] niveau> 40 MIU / ml pour confirmer la ménopause).
  • Remarque: La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par le personnel du site d'étude.
• Capacité à comprendre et à la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR. Des représentants légalement autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion:

• Traitement antérieur avec Zanzalintinib (XL092) ou Cabozantinib (XL184).
• Une autre tumeur maligne qui nécessite une thérapie active et, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au produit d'enquête, dans les 2 ans précédant C1D1, à l'exception des cancers de la peau superficiels, ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéris et non traitées avec une thérapie systémique. Soit dit en passant, le cancer de la prostate diagnostiqué est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.

• Les métastases cérébrales connues ou les maladies péridurales crâniennes à moins d'être traitées adéquatement avec radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

  • Remarque: Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose de traitement de l'étude.
  • Remarque: La base des lésions du crâne sans preuve définitive d'atteinte parinchymateuse durale ou cérébrale est autorisée.
• Réception de tout type d'inhibiteur de la kinase à petites molécules (y compris l'inhibiteur de la kinase d'enquête) dans les 2 semaines avant C1D1.
• Traitement antérieur avec Zanzalintinib (XL092) ou Cabozantinib (XL184).
• Une autre tumeur maligne qui nécessite une thérapie active et, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au produit d'enquête, dans les 2 ans précédant C1D1, à l'exception des cancers de la peau superficiels, ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéris et non traitées avec une thérapie systémique. Soit dit en passant, le cancer de la prostate diagnostiqué est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.

• Les métastases cérébrales connues ou les maladies péridurales crâniennes à moins d'être traitées adéquatement avec radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

  • Remarque: Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose de traitement de l'étude.
  • Remarque: La base des lésions du crâne sans preuve définitive d'atteinte parinchymateuse durale ou cérébrale est autorisée.
• Réception de tout type d'inhibiteur de la kinase à petites molécules (y compris l'inhibiteur de la kinase d'enquête) dans les 2 semaines avant C1D1.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et inhibiteurs plaquettes (par exemple, clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants:

  • Utilisation prophylactique de l'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et les héparines de faible poids moléculaire (LMWH).

  • Les doses thérapeutiques de LMWH ou de l'anticoagulation avec le facteur direct XA inhibitent le rivaroxaban, l'édoxaban ou l'apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant le C1D1 sans calcul cliniquement significatif des complications hémorragiques du régime anticoagulation.

    • Remarque: Les sujets doivent avoir interrompu les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant le C1D1, selon les plus longs.
• Une histoire de réactions allergiques attribuées aux composés de composition chimique ou biologique similaire au zanzalintinib.

• Le sujet a des maladies intercurrentes ou récentes non contrôlées et importantes, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes:

  • Troubles cardiovasculaires instables ou détériorés:

    • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association Classe 3 ou 4, classe 2 ou plus, angine de poitrine instable, angor de poitrine, arythmies cardiaques graves (par exemple, flottement ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    • Une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue (BP)> 140 mm Hg systolique ou> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • AVC (y compris l'attaque ischémique transitoire [TIA]), l'infarctus du myocarde ou un autre événement ischémique cliniquement significatif dans les 6 mois avant C1D1.

    • Embolie pulmonaire (PE) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou précédemment des événements thromboemboliques artériels ou non CVA / TIA cliniquement significatifs ou TIA dans les 3 mois avant C1D1.

      • Remarque: les sujets ayant un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant le C1D1 sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime anticoagulation.
      • Remarque: Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulation préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'IP.
    • Histoire antérieure de la myocardite.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule:

    • Tumeurs envahissant le gi-trait des viscères externes
    • Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë
    • Obstruction aiguë de l'intestin, de la prise gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, sauf si l'obstruction est définiement gérée et le sujet est asymptomatique

    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose.

      • Remarque: La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant C1D1.
    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
    • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage au cours des 4 dernières semaines
• Hématurie cliniquement significative, hématemèse ou hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant le C1D1.
• Les lésions pulmonaires cavitatives symptomatiques ou la maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou rayonnées autorisées).

• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

  • Remarque: les sujets présentant une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou V. cava inférieur) peuvent être éligibles après l'approbation de l'IP.

• D'autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Infection active nécessitant un traitement systémique.

    • Remarque: Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycotiques, antiviraux) sont autorisés.

  • Infection connue par l'hépatite B ou C aiguë ou chronique, le virus de l'immunodéficience humaine connue (VIH) ou les maladies liées à l'immunodéficience acquises (AID), à l'exception des sujets répondant à tous les critères suivants: (1) sur une thérapie antirétrovirale stable; (2) le nombre de cellules T CD4 + ≥ 200 / µl; et (3) une charge virale indétectable.

    • Remarque: les tests de VIH seront effectués lors du dépistage si et comme l'exigent la réglementation locale.
    • Remarque: Pour être éligible, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou inducteurs CYP3 (efavirenz) doivent passer à un régime différent à ne pas inclure ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose.
    • Remarque: le nombre de cellules T CD4 + et la charge virale sont surveillées par norme de soins par le fournisseur de soins de santé local.

  • Fracture grave non-guérison / ulcère / os.

    • Remarque: Les plaies ou les ulcères non-guérison sont autorisés en raison de lésions cutanées associées à la tumeur.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique pharmacologiquement non rémunérée.
  • Affaiblissement hépatique modéré à sévère (enfant-PUGH B ou C).
  • Besoin d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
  • Antécédents d'organe solide ou de transplantation de cellules souches allogéniques.

• Chirurgie majeure (telle que définie dans l'annexe G; par exemple, la chirurgie gastro-intestinale, l'élimination ou la biopsie des métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant le C1D1. Chirurgies laparoscopiques antérieures (par exemple, néphrectomie) dans les 4 semaines précédant C1D1. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 5 jours avant C1D1. La cicatrisation complète des plaies d'une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant C1d1.

  • Remarque: Des biopsies tumorales fraîches doivent être effectuées au moins 5 jours avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents des procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia (QTCF)> 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant C1d1.

  • Remarque: Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTCF sera utilisée pour déterminer l'admissibilité.
• L'histoire de la maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension ou par un tube nasogastrique (NG) ou de gastrostomie (PEG).
• Enceinte et / ou allaitement. Les femmes en potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant l'entrée de l'étude.
• D'autres conditions qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettent la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.