Manutenção de Zanzalintinibe em pacientes com neoplasias neuroendócrinas de alto grau (HG-NENS)

Critérios de inclusão:

• Histologicamente ou citologicamente confirmada Tumor neuroendócrino pouco diferenciado ou bem diferenciado (com um KI-67 de ≥20%), excluindo câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) e câncer de células Merkel. O alto grau inclui qualquer neoplasia neuroendócrina com um Ki-67 de> 20% ou com contagem mitótica de mais de 20 mitoses por campo de alta potência ou qualquer neoplasia pouco diferenciada ou qualquer neoplasia que não tenha a que seja considerada alta grau por consenso de patologia), com base em outros marcadores (necrose ou IHC demonstrando P53 ou RB). Isso inclui:

  • Neoplasias neuroendócrinas bem diferenciadas
  • Nens transformados de um grau mais baixo a mais alto (o paciente pode ter um pouco de grau baixo e um pouco de alta qualidade)
  • Neoplasias de alto grau com expressão significativa de marcadores neuroendócrinos, como sinafofisina, cromogranina ou INSM-1 ou neoplasias de origem desconhecida com assinaturas de expressão gênica, consistentes com a linhagem neuroendócrina (conforme o teste de origem validado, como o câncer de identificação, após a patologia após a patologia da patologia).
  • Neoplasias neuroendócrinas mistas e não neuroendócrinas (minenas), incluindo mineno por quem e neoplasias mistas que não cumprem os critérios de mineno. O componente neuroendócrino precisaria ser um tumor neuroendócrino de alto grau, conforme documentado pela Pathology Review.
  • Nota: Para casos ambíguos, consultará um patologista especializado designado.
• Doença mensurável por Recist 1.1.
• A terapia analógica de somatostatina atual ou anterior é permitida para tumores de alto grau bem diferenciados.
• Os pacientes devem ter recebido seu curso inicial de quimioterapia e serem elegíveis para uma quebra de quimioterapia com a avaliação de imagem mais recente da doença mostrando doença estável (DP) ou uma resposta parcial (PR) por RECIST 1.1. A imagem que mostra doença estável ou resposta parcial deve ter ocorrido durante a quimioterapia ou logo após a descontinuação do tratamento da quimioterapia e antes de qualquer outro tratamento. Os motivos para a quebra do tratamento podem incluir preferência médica ou paciente, conclusão dos ciclos de tratamento pré-especificados ou toxicidade. Os pacientes intolerantes à quimioterapia também podem ser elegíveis para o estudo, mas devem ter sido tratados com pelo menos 2 ciclos de quimioterapia e pelo menos uma avaliação de imagem no tratamento ou logo após o tratamento mostrando PR ou DP por RECIST 1.1. Não há limite para linhas anteriores de regimes não quimioterapêuticos (incluindo agentes direcionados, imunoterapia ou tratamento de radioligando), mas o tratamento mais recente antes do início do estudo deve conter agentes quimioterapêuticos.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status do desempenho do ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Medula óssea adequada e função de órgão, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 k/cumm sem suporte fatorial estimulador de colônias de granulócitos dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • As plaquetas ≥ 100 k/cumm sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • Relação normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,2 x IULN.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x iuln (para indivíduos com doença de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x iuln).
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Para indivíduos com metástase óssea documentada, ALP ≤ 5,0 x IULN.
  • Creatinina ≤ 1,5 x iuln ou depuração calculada de creatinina ≥ 40 ml/min por equação de cockcroft-gault.
  • Razão de proteína-criatinina da urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) creatinina.
• A recuperação da severidade da linha de base ou ≤ grau 1 (CTCAE V5) a partir de eventos adversos (EAs), incluindo eventos adversos relacionados a imunes (IRAEs), relacionados a qualquer tratamento anterior, a menos que EA (s) seja clinicamente não significativo e/ou estável em terapia de apoio (por exemplo, substituição fisiológica do corticeróide). São permitidas toxicidades de baixo grau ou controlado, como alopecia, hipomagnesemia de grau 2, neuropatia de grau 2.
• Assuntos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar método de contracepção altamente eficaz durante o curso do estudo e para as seguintes durações após a última dose de tratamento (o que for posterior). Um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo), é necessário com o uso de contraceptivos orais. Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar ovos (óvulos, oócitos) com o objetivo de reprodução até 186 dias após a última dose de zanzalintinibe para mulheres de potencial de gravidez (WOCBP) ou durante 96 dias após a última dose de zanzaliba dos homens.

• Os indivíduos do potencial de gravidez não devem estar grávidas na triagem. Os indivíduos femininos são considerados de potencial de gravidez, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido:

  • esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou
  • status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher> ​​45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as fêmeas <55 anos de idade devem ter um hormônio do folículo sérico estimulante do nível [FSH]> 40 mIU/ml para confirmar a menopausa).
  • Nota: A documentação pode incluir a revisão de registros médicos, exame médico ou entrevista de história médica pela equipe do local do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB. Os representantes legalmente autorizados podem assinar e fornecer consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com zanzalintinibe (XL092) ou Cabozantinibe (XL184).
• Outra malignidade que requer terapia ativa e, na opinião do investigador, interferiria no monitoramento de avaliações radiológicas da resposta ao produto investigacional, dentro de 2 anos antes do C1D1, exceto por câncer de pele superficial ou tumores localizados e de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Aliás, o câncer de próstata diagnosticado é permitido se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e Gleason Score ≤ 6.

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da primeira dose de tratamento do estudo.
  • Nota: São permitidas base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parenquimato cerebral.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de pequena molécula quinase (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas antes do C1D1.
• Tratamento prévio com zanzalintinibe (XL092) ou Cabozantinibe (XL184).
• Outra malignidade que requer terapia ativa e, na opinião do investigador, interferiria no monitoramento de avaliações radiológicas da resposta ao produto investigacional, dentro de 2 anos antes do C1D1, exceto por câncer de pele superficial ou tumores localizados e de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Aliás, o câncer de próstata diagnosticado é permitido se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e Gleason Score ≤ 6.

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da primeira dose de tratamento do estudo.
  • Nota: São permitidas base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parenquimato cerebral.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de pequena molécula quinase (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas antes do C1D1.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, inibidores de trombina direta) e inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso molecular (LMWH).

  • Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores de fator direto XA Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que são uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes do C1D1 sem hemorragia clinicamente significativa do anticoagulativo.

    • NOTA: Os sujeitos devem ter interrompido os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores ao C1D1, o que for mais longo.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao zanzalintinibe.

• O sujeito tem uma doença não controlada, significativa intercurrent ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares instáveis ​​ou deteriorados:

    • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Classe 3 ou 4, Classe 2 ou superior, angina pectoris instável, angina de início recente, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontos).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 140 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes do C1D1.

    • Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos tromboembólicos venosos ou não CVA/TIA/TIA prior do CVA/TIA dentro de 3 meses antes de C1D1.

      • Nota: São permitidos indivíduos com diagnóstico de TVP em 6 meses se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes do C1D1 sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.
      • NOTA: Os indivíduos que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo PI.
    • História prévia da miocardite.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas:

    • Tumores invadindo o gi-tratrado de vísceras externas
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o sujeito seja assintomático

    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do C1D1.
    • Varizes gástricas ou esôfagoes conhecidas
    • Ascites, derrame pleural ou líquido pericárdico que requer drenagem nas últimas 4 semanas
• Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes do C1D1.
• Lesão pulmonar sintomática cavitadora (s) ou doença endobrônquica (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).

• Lesões que invadiam vasos sanguíneos principais, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

  • Nota: Os indivíduos com extensão intravascular do tumor (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou V. cava inferior) podem ser elegíveis após a aprovação do PI.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo.

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.

    • Nota: São permitidos tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicótico, antiviral).

  • Infecção conhecida com hepatite B ou C aguda ou crônica, vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência (AIDS), exceto os sujeitos que atendem a todos os seguintes critérios: (1) sobre terapia anti-retroviral estável; (2) contagem de células T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) uma carga viral indetectável.

    • Nota: O teste de HIV será realizado na triagem se e conforme exigido pelo regulamento local.
    • NOTA: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (Efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento de estudo. As terapias anti-retrovirais (ART) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
    • Nota: a contagem de células T CD4+ e a carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo profissional de saúde local.

  • Fratura grave não curativa de ferida/úlcera/osso.

    • Nota: Feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devido a lesões cutâneas associadas ao tumor.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático e não compensado farmacologicamente.
  • Comprometimento hepático moderado a grave (child-pugh b ou c).
  • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas.

• Principais cirurgias (conforme definido no Apêndice G; por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes do C1D1. Cirurgias laparoscópicas anteriores (por exemplo, nefrectomia) dentro de 4 semanas antes do C1D1. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes de C1D1. A cicatrização completa da ferida da cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes do C1D1.

  • Nota: As biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes de C1D1.

  • Nota: As avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses três resultados consecutivos para o QTCF será usada para determinar a elegibilidade.
• História da doença psiquiátrica que provavelmente interferirá na capacidade de cumprir os requisitos de protocolo ou fornecer consentimento informado.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão por via oral ou por um tubo nasogástrico (ng) ou gastrostomia (PEG).
• Grávida e/ou amamentação. Mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez de soro negativo ou urina dentro de 7 dias após a entrada do estudo.
• Outras condições, que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.