Mantenimiento de zanzalintinib en pacientes con neoplasias neuroendocrinas de alto grado (HG-NENS)

Criterios de inclusión:

• El tumor neuroendocrino de alto grado histológica o citológicamente confirmado de alto grado o bien diferenciado (con un KI-67 de ≥20%), excluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y el cáncer de células Merkel. El alto grado incluye cualquier neoplasia neuroendocrina con un Ki-67 de> 20% o con recuento mitótico de más de 20 mitosis por campo de alta potencia o cualquier neoplasia mal diferenciada o cualquier neoplasia que carece de estos que se consideran de alto grado por el consenso de patología, basado en otros marcadores (necrosis o IHC que demuestra P53 o mutación de RB). Esto incluye:

  • Neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas de alto grado
  • NENS transformado de un grado inferior a un grado más alto (el paciente puede tener un poco de bajo grado y algunos de alto grado)
  • Las neoplasias de alto grado con una expresión significativa de marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina, cromogranina o INSM-1 o neoplasias de origen desconocido con firmas de expresión génica consistentes con el linaje neuroendocrino (según el tejido validado de las pruebas de origen, como Cancertype ID, después del consenso de patología).
  • Neoplasias neuroendocrinas mixtas y no neuroendocrinas (minen), incluidos minen per y neoplasias mixtas que no cumplen criterios de minen. El componente neuroendocrino necesitaría ser un tumor neuroendocrino de alto grado según lo documentado por Patology Review.
  • Nota: Para casos ambiguos, consultará con un patólogo experto designado.
• Enfermedad medible por recist 1.1.
• La terapia análogo de somatostatina actual o previa está permitido para tumores de alto grado bien diferenciados.
• Los pacientes deben haber recibido su curso inicial de quimioterapia y ser elegibles para una ruptura de quimioterapia con la evaluación de imágenes de enfermedades más reciente que muestra enfermedad estable (DE) o una respuesta parcial (PR) por RECST 1.1. Las imágenes que muestran enfermedad estable o respuesta parcial deberían haber ocurrido durante la quimioterapia o justo después de la interrupción del tratamiento de quimioterapia y antes de cualquier otro tratamiento. Las razones para la ruptura del tratamiento pueden incluir preferencia médica o paciente, finalización de ciclos de tratamiento previamente especificados o toxicidad. Los pacientes intolerantes a la quimioterapia también pueden ser elegibles para el estudio, pero deben haber sido tratados con al menos 2 ciclos de quimioterapia y al menos una evaluación de imágenes en el tratamiento o justo después del tratamiento que muestra PR o SD por RECIST 1.1. No hay límite para líneas anteriores de regímenes no quemoterapéuticos (incluidos agentes específicos, inmunoterapia o tratamiento con radioligando), pero el tratamiento más reciente antes del inicio del estudio debe contener agentes quimioterapéuticos.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado de rendimiento de ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• La médula ósea adecuada y la función de órganos como se define a continuación:

  • Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 K/CumM sin soporte de factor de estimulación de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Plaquetas ≥ 100 K/CumM sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.2 x IULN.
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 x IULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x iuln).
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3.0 x iuln. Para sujetos con metástasis ósea documentada, ALP ≤ 5.0 x Iuln.
  • Creatinina ≤ 1.5 x IULN o aclaramiento de creatinina calculada ≥ 40 ml/min por ecuación de Cockcroft-Gault.
  • Relación proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) creatinina.
• Recuperación de recuperación a la gravedad de la línea de base o ≤ Grado 1 (CTCAE V5) de eventos adversos (EA), incluidos los eventos adversos relacionados con el inmune (IRAE), relacionados con cualquier tratamiento previo, a menos que los AE (s) son clínicamente no significativos y/o estables en terapia de apoyo (EG, reemplazo fisiológico de los corticosteroides). Se permiten toxicidades de bajo grado o controladas como alopecia, ≤ hipomagnesemia de grado 2, ≤ neuropatía de grado 2.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar el método de anticoncepción altamente efectivo durante el curso del estudio y para las siguientes duraciones después de la última dosis de tratamiento (lo que sea más tarde). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (p. Ej., Condón), con el uso de anticonceptivos orales. Además, los hombres deben aceptar no donar espermatozoides y las mujeres deben acordar no donar huevos (OVA, ovocitos) con el propósito de reproducción hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib para mujeres de potencial de parto (WOCBP) o hasta 96 días después de la última dosis de zanzalintinib para hombres.

• Los sujetos femeninos de potencial de maternidad no deben estar embarazadas en la detección. Se considera que las sujetas femeninas son de potencial de maternidad a menos que se cumplan uno de los siguientes criterios:

  • esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral) o
  • Estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer> 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las hembras <55 años de edad deben tener una hormona folículo sérica estimulante [FSH] Nivel> 40 MIU/ml para confirmar la menopausia).
  • Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historial médico por personal del sitio de estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con zanzalintinib (XL092) o cabozantinib (XL184).
• Otra malignidad que requiere una terapia activa y, en opinión del investigador, interferiría con el monitoreo de evaluaciones radiológicas de la respuesta al producto de investigación, dentro de los 2 años antes de C1D1, excepto los cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado por cierto si se evalúa como etapa ≤ T2N0M0 y puntaje de Gleason ≤ 6.

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y el establo durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis de tratamiento de estudio.
  • NOTA: Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación del parénquima dural o cerebral.
• Recibo de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de las 2 semanas previas a C1D1.
• Tratamiento previo con zanzalintinib (XL092) o cabozantinib (XL184).
• Otra malignidad que requiere una terapia activa y, en opinión del investigador, interferiría con el monitoreo de evaluaciones radiológicas de la respuesta al producto de investigación, dentro de los 2 años antes de C1D1, excepto los cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado por cierto si se evalúa como etapa ≤ T2N0M0 y puntaje de Gleason ≤ 6.

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y el establo durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis de tratamiento de estudio.
  • NOTA: Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación del parénquima dural o cerebral.
• Recibo de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de las 2 semanas previas a C1D1.

• Anicoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. Ej., Warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (p. Ej., Clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por guías aplicables locales) y heparinas de bajo peso molecular (LMWPR).

  • Dosis terapéuticas de LMWH o anticoagulación con inhibidores directos del factor XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de C1D1 sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del regimen anticoagulación.

    • Nota: Los sujetos deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de C1D1, lo que sea más largo.
• Una historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zanzalintinib.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares inestables o deteriorados:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association Clase 3 o 4, Clase 2 o superior, angina inestable Pectoris, angina de inicio nuevo, arritmias cardíacas graves (p. Ej., Velón ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 140 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólico a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses previos a C1D1.

    • Embolismo pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos venosos o no vénicos clínicamente significativos previos o no VA/TIA Arterial dentro de los 3 meses anteriores a C1D1.

      • Nota: Los sujetos con un diagnóstico de TVP en 6 meses se permiten si asintomáticos y estables en la detección y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de C1D1 sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.
      • Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el PI.
    • Historia previa de miocarditis.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Tumores que invaden el gi-tracto de las vísceras externas
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
    • Obstrucción aguda de la intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto sea asintomático

    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.

      • Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de C1D1.
    • Varices gástricas o esofágicas conocidas
    • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiere drenaje en las últimas 4 semanas
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de sangrado significativo (p. Ej., Hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes de C1D1.
• Lesión pulmonar cavitante sintomática o enfermedad endobronquial (lesiones asintomáticas o radiadas).

• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

  • Nota: Los sujetos con extensión tumoral intravascular (p. Ej., Trombo tumoral en la vena renal o V. cava inferior) pueden ser elegibles después de la aprobación de PI.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura del estudio.

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

    • Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).

  • Infección conocida con hepatitis B o C crónica, virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH) o enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). (2) recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y (3) una carga viral indetectable.

    • Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en la detección si lo requieren la regulación local.
    • Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores de CYP (p. Ej., Zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos medicamentos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (ART) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
    • NOTA: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados por estándar de atención por el proveedor local de atención médica.

  • Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea.

    • Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente no compensado.
  • Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas.

• Cirugía mayor (como se define en el Apéndice G; EG, cirugía gastrointestinal, eliminación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas previas a C1D1. Cirugías laparoscópicas anteriores (por ejemplo, nefrectomía) dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1. Cirugía menor (p. Ej., Escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días anteriores a C1D1. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de C1D1.

  • Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de los procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de C1D1.

  • Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG triplicadas y el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTCF se utilizará para determinar la elegibilidad.
• Historia de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos de protocolo o dar su consentimiento informado.
• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión por vía oral o por un tubo nasogástrico (ng) o gastrostomía (PEG).
• Embarazada y/o lactancia. Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
• Otras condiciones, que en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.