Zanzalintinib onderhoud bij patiënten met hoogwaardige neuro-endocriene neoplasmata (HG-Nens)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde hoogwaardige slecht gedifferentieerde of goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor (met een KI-67 van ≥20%), exclusief kleine cellongkanker (SCLC) en Merkel-celkanker. High-grade omvat elk neuro-endocrien neoplasma met een KI-67 van> 20% of met mitotische telling van meer dan 20 mitosen per hoog vermogensveld of enig slecht gedifferentieerd neoplasma of een neoplasma dat deze ontbreekt die wordt beschouwd als hoogwaardige door pathologie-consensus, gebaseerd op andere markers (necrose of IHC die p53 of RB-mutatie). Dit omvat:

  • Hoogwaardige goed gedifferentieerde neuro-endocriene neoplasmata
  • Getransformeerde nens van een lagere naar een hogere cijfer (patiënt kan wat lage graad en wat hoogwaardige nens hebben)
  • Hooggrade neoplasmata met significante expressie van neuro-endocriene markers zoals synaptophysine, chromogranine of INSM-1 of onbekende oorsprong neoplasmata met genexpressie-handtekeningen die consistent zijn met neuro-endocriene lineage (volgens per gevalideerd weefsel van oorsprongstests, zoals kankertype ID, na pathologie-consensus).
  • Gemengde neuro-endocriene en niet-neuro-endocriene neoplasmata (Mines), inclusief Mines per WHO en gemengde neoplasmata die niet voldoen aan criteria van Mines. De neuro-endocriene component zou een hoogwaardige neuro-endocriene tumor moeten zijn zoals gedocumenteerd door Pathology Review.
  • Opmerking: voor ambigue gevallen zal een aangewezen expertpatholoog overleggen.
• Meetbare ziekte per RECIST 1.1.
• De huidige of eerdere somatostatine-analoge therapie is toegestaan ​​voor goed gedifferentieerde hoogwaardige tumoren.
• Patiënten moeten hun eerste verloop van chemotherapie hebben ontvangen en in aanmerking komen voor een chemotherapiebreuk met de meest recente beoordeling van de ziekte -beeldvorming die stabiele ziekten (SD) of een gedeeltelijke respons (PR) met RECIST 1.1 toont. De beeldvorming met stabiele ziekte of gedeeltelijke respons zou moeten zijn opgetreden tijdens de chemotherapie of meteen na stopzetting van de chemotherapiebehandeling en vóór een andere behandeling. Redenen voor de behandeling van de behandeling kunnen de voorkeur van artsen of patiënt omvatten, voltooiing van vooraf gespecificeerde behandelingscycli of toxiciteit. Patiënten intolerant voor chemotherapie kunnen ook in aanmerking komen voor de studie, maar ze moeten zijn behandeld met ten minste 2 cycli chemotherapie en ten minste één beeldvormingsbeoordeling bij behandeling of direct na behandeling met PR of SD per RECIST 1.1. Er is geen limiet voor eerdere lijnen van niet-chemotherapeutische regimes (inclusief gerichte middelen, immunotherapie of behandeling met radioligand), maar de meest recente behandeling voorafgaand aan de start van de studie moet chemotherapeutische middelen bevatten.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG -prestatiestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Adequate beenmerg- en orgelfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 K/CUMM zonder granulocytkolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters.
  • Bloedplaatjes ≥ 100 k/cumm zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan het verzamelen van laboratoriummonsterverzameling.
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan het verzamelen van laboratoriummonsters.
  • Internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x iuln (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert, totale bilirubine ≤ 3 x iuln).
  • Aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase, ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Creatinine ≤ 1,5 x iuln of berekende creatinine-klaring ≥ 40 ml/min door cockcroft-Gault-vergelijking.
  • Urine-eiwit-creatinine-verhouding (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) creatinine.
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 ernst (CTCAE V5) van bijwerkingen (AE's), inclusief immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE's), gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij AE (s) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn op ondersteunende therapie (bijv. Fysiologische vervanging van corticosteroïde). Lage of gecontroleerde toxiciteiten zoals alopecia, ≤ graad 2 hypomagnesiëmie, ≤ graad 2 neuropathie is toegestaan.
• Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en voor de volgende duur na de laatste dosis behandeling (wat later is). Een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. Condoom), is vereist met het gebruik van orale anticonceptiva. Bovendien moeten mannen ermee instemmen om sperma niet te doneren en moeten vrouwen ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicel) te doneren voor de reproductie tot 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib voor vrouwen van het schilferend potentieel (WOCBP) of 96 dagen na de laatste dosis Zanzalintinib voor mannen.

• Vrouwelijke onderwerpen van het vruchtbaar potentieel mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke proefpersonen worden beschouwd als een kinderdrevende potentieel, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan:

  • permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale oophorectomie) of
  • Gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw> 45 jaar oud in afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen <55 jaar van leeftijd een serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] niveau> 40 MIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen).
  • OPMERKING: Documentatie kan een beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medische geschiedenis interview door onderzoekspersitespersoneel omvatten.
• Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​door IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Juridisch geautoriseerde vertegenwoordigers kunnen ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven namens de deelnemers aan de studie.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met zanzalintinib (XL092) of cabozantinib (XL184).
• Een andere maligniteit die actieve therapie vereist en naar de mening van de onderzoeker zou de monitoring van radiologische beoordelingen van de respons op het onderzoeksproduct binnen 2 jaar vóór C1D1 verstoren, behalve voor oppervlakkige huidkanker, of gelokaliseerde, laaggrade tumoren die worden geacht en niet behandeld met systemische therapie. Overigens gediagnosticeerd prostaatkanker is toegestaan ​​als het wordt beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason -score ≤ 6.

• Bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden ten tijde van de eerste dosis studiebehandeling.
  • OPMERKING: Basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan.
• Ontvangst van elk type kinaseremmer van kleine molecuul (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken vóór C1D1.
• Eerdere behandeling met zanzalintinib (XL092) of cabozantinib (XL184).
• Een andere maligniteit die actieve therapie vereist en naar de mening van de onderzoeker zou de monitoring van radiologische beoordelingen van de respons op het onderzoeksproduct binnen 2 jaar vóór C1D1 verstoren, behalve voor oppervlakkige huidkanker, of gelokaliseerde, laaggrade tumoren die worden geacht en niet behandeld met systemische therapie. Overigens gediagnosticeerd prostaatkanker is toegestaan ​​als het wordt beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason -score ≤ 6.

• Bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden ten tijde van de eerste dosis studiebehandeling.
  • OPMERKING: Basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan.
• Ontvangst van elk type kinaseremmer van kleine molecuul (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken vóór C1D1.

• Gelijktijdige anticoagulatie met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine, directe trombine -remmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. Clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardioprotectie (per lokale toepasselijke richtlijnen) en heparines met laag molecuulgewicht (LMWH).

  • Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers Rivaroxaban, Edoxaban of Apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór C1D1 zonder klinisch significante hemorrhagische complicaties van de anticoagulatieregimulaties.

    • Opmerking: proefpersonen moeten orale anticoagulantia binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden hebben stopgezet voorafgaand aan C1D1, afhankelijk van welke langer is.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan zanzalintinib.

• Het onderwerp heeft ongecontroleerde, significante intercurrent of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

  • Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, Klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, nieuw-beginnende angina, ernstige hartartmieën (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de Pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 140 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct of andere klinisch significante ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór C1D1.

    • Pulmonale embolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze of niet-CVA/TIA-arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór C1D1.

      • Opmerking: proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en hebben een stabiele dosis van het anticoagulans gedurende ten minste 1 week vóór C1D1 zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime.
      • Opmerking: proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de PI.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis.

  • Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Tumoren die het gi-trawen binnendringen van externe ingewanden
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreas of galwegen binnen 6 maanden, tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en het onderwerp is met asymptomatisch

    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

      • Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór C1D1.
    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Ascites, pleurale effusie of pericardiale vloeistof die drainage vereist in de afgelopen 4 weken
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór C1D1.
• Symptomatische caviterende longlaesie (s) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of uitgestraalde laesies toegestaan).

• Laesies die een groot bloedvat binnenvallen, inclusief, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta.

  • Opmerking: proefpersonen met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumortrombus in nierader of inferieure V. cava) kunnen na goedkeuring in aanmerking komen.

• Andere klinisch significante aandoeningen die een veilige deelname van de studie zouden uitsluiten.

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist.

    • Opmerking: profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotisch, antiviraal) zijn toegestaan.

  • Bekende infectie met acuut of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte behalve proefpersonen die voldoen aan alle van de volgende criteria: (1) over stabiele anti-retrovirale therapie; (2) CD4+ T -celtelling ≥ 200/µl; en (3) een niet -detecteerbare virale belasting.

    • OPMERKING: HIV -testen worden uitgevoerd bij screening als en zoals vereist door de lokale verordening.
    • Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten deelnemers CYP -remmers (bijv. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) of CYP3 -inductoren (Efavirenz) veranderen in een ander regime dat deze geneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling heeft opgenomen. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen.
    • Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.

    • Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze door tumor-geassocieerde huidlaesies zijn.
  • Malabsorption Syndrome.
  • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie.

• Grote chirurgie (zoals gedefinieerd in bijlage G; bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voorafgaand aan C1D1. Eerdere laparoscopische operaties (bijv. Nefrectomie) binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1. Kleine chirurgie (bijv. Eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór C1D1. Volledige wondgenezing van grote of kleine operatie moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan C1D1.

  • OPMERKING: Verse tumorbiopten moeten minimaal 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling worden uitgevoerd. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) vóór C1D1.

  • OPMERKING: Drievoudige ECG -evaluaties worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk de mogelijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten te verstoren of geïnformeerde toestemming te geven.
• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, oraal of door een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) buis.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten een negatieve serum- of urine -zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na het invoeren van de studie.
• Andere aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen.