Aufrechterhaltung von Sanzalintinib bei Patienten mit hochgradigen neuroendokrinen Neoplasmen (HG-NENS)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigten hochgradige schlecht differenzierte oder gut differenzierte neuroendokrine Tumor (mit einem Ki-67 von ≥ 20%), ausgenommen Lungenkrebs mit kleinem Zell (SCLC) und Merkel-Zellkrebs. Hochwertig umfasst ein neuroendokrines Neoplasma mit einem Ki-67 von> 20% oder mit einer mitotischen Anzahl von mehr als 20 Mitosen pro Hochleistungsfeld oder einem schlecht differenzierten Neoplasma oder einem Neoplasma, dem diese auf der Grundlage anderer Marker (Nekrose oder IHC, die P53-Mutation demonstrieren, eine hohe Grad-Grad-Klasse, an der pathologischen Mutation nachgewiesen wird). Dies beinhaltet:

  • Hochgradige gut differenzierte neuroendokrine Neoplasmen
  • Transformierte NENS von einem niedrigeren bis zu höheren Grad (der Patient kann einige niedrige und hochwertige NENS aufweisen)
  • Hochgradige Neoplasmen mit signifikanter Expression von neuroendokrinen Markern wie Synaptophysin, Chromogranin oder INSM-1 oder unbekannten Ursprungs-Neoplasmen mit Genexpressionssignaturen im Einklang mit der neuroendokrinen Linie (gemäß validiertem Gewebe des Ursprungstests, wie z.
  • Gemischte neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neoplasmen (MINEN), einschließlich Minen pro WHO und gemischte Neoplasien, erfüllen die Kriterien von Minen nicht. Die neuroendokrine Komponente müsste ein hochgradiger neuroendokriner Tumor sein, wie durch Pathology Review dokumentiert.
  • Hinweis: Für mehrdeutige Fälle konsultieren Sie einen benannten Expertenpathologen.
• Messbare Krankheit pro Rez. 1.1.
• Die aktuelle oder frühere Somatostatin-Analog-Therapie ist für gut differenzierte hochgradige Tumoren zulässig.
• Die Patienten müssen ihren ersten Chemotherapieverlauf erhalten haben und für eine Chemotherapie -Pause mit der neuesten Bewertung der Krankheitsbilder mit stabiler Erkrankungen (SD) oder einer teilweisen Reaktion (PR) durch Recist 1.1 in Frage kommen. Die Bildgebung, die eine stabile Erkrankung oder eine teilweise Reaktion zeigt, sollte entweder während der Chemotherapie oder direkt nach Absetzen der Chemotherapie und vor einer anderen Behandlung aufgetreten sein. Gründe für die Behandlungsunterbrechung können die Präferenz für Arzt- oder Patienten, die Abschluss vorgegebener Behandlungszyklen oder Toxizität umfassen. Patienten, die in der Chemotherapie intolerant sind, kann auch für die Studie in Frage kommen, müssen jedoch mit mindestens 2 Chemotherapiezyklen und mindestens einer Bildgebungsbewertung bei der Behandlung oder direkt nach der Behandlung mit PR oder SD pro Recist 1.1 behandelt worden sein. Es gibt keine Begrenzung für frühere Linien nicht-chemotherapeutischer Regime (einschließlich gezielter Wirkstoffe, Immuntherapie oder Radioligandbehandlung), aber die jüngste Behandlung vor der Studieninitiation muss chemotherapeutische Wirkstoffe enthalten.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG -Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophil-Anzahl (ANC) ≥ 1,5 K/Cumm ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Sammlung von Labor-Labor-Proben.
  • Thrombozyten ≥ 100 K/Cumm ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Laboratory Probensammlung.
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Laboratory Probensammlung.
  • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x iuln (für Probanden mit Gilberts Krankheit, Gesamtbilirubin ≤ 3 x iuln).
  • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmetastasierung ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x iuln oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min durch Cockcroft-Gault-Gleichung.
  • Urin-Protein-zu-Creatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.
• Die Erholung der Schweregrad der Basislinie oder ≤ Grad 1 (CTCAE V5) von unerwünschten Ereignissen (AEs), einschließlich immunbezogener unerwünschter Ereignisse (IRAEs), die mit früheren Behandlungen bezogen werden, sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei der unterstützenden Therapie (z. B. physiologischer Ersatz des Kortikosteroids). Niedrige oder kontrollierte Toxizitäten wie Alopezie, ≤ Grad 2 Hypomagnesiämie, ≤ Grad 2-Neuropathie sind zulässig.
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich im Verlauf der Studie und für die folgenden Dauer nach der letzten Dosis der Behandlung (je nachdem, was später) eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden muss. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, wie z. B. eine Barrieremethode (z. B. Kondom), ist bei der Verwendung von oralen Kontrazeptiva erforderlich. Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, keine Spermien zu spenden, und Frauen müssen sich nicht zustimmen, Eier (OVA, Oozyten) nicht bis 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Frauen mit Geburtspotential (WOCBP) oder 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Männer bis 186 Tage zu spenden.

• Weibliche Probanden mit Geburtspotential dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als ein Geburtspotential, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt:

  • permanente Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder
  • Dokumentierter Status nach der Menopause (definiert als 12 Monate Amenorrhoe in einer Frau> 45 Jahre Zeit in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen <55 Jahre alte ein Serumfollikel-stimulierendes Hormon [FSH] -Pegel> 40 MIU/ml haben, um die Wechseljahre zu bestätigen).
  • HINWEIS: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder das Interview für Krankengeschichte durch Mitarbeiter der Studienstandort umfassen.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, ein IRB zu unterschreiben, genehmigte schriftliche Einverständniserklärungsdokument. Legal autorisierte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine Einwilligung erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Zanzalintinib (XL092) oder Cabozantinib (XL184).
• Eine weitere Malignität, die eine aktive Therapie und nach Meinung des Forschers erfordert, würde die Überwachung radiologischer Bewertungen der Reaktion auf das Untersuchungsprodukt innerhalb von 2 Jahren vor C1D1 beeinträchtigen, mit Ausnahme einer oberflächlichen Hautkrebserkrankungen oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Übrigens diagnostizierter Prostatakrebs ist zulässig, wenn er als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason -Score ≤ 6 bewertet wird.

• Bekannte Hirnmetastasen oder schädliche Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) ausreichend behandelt und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil.

  • Hinweis: Anspruchsvolle Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Corticosteroidbehandlung sein.
  • HINWEIS: Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf die Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchymalen sind zulässig.
• Erhalt einer beliebigen Art von Kinase -Inhibitor mit kleinem Molekül (einschließlich des Investitionskinase -Inhibitors) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1.
• Vorherige Behandlung mit Zanzalintinib (XL092) oder Cabozantinib (XL184).
• Eine weitere Malignität, die eine aktive Therapie und nach Meinung des Forschers erfordert, würde die Überwachung radiologischer Bewertungen der Reaktion auf das Untersuchungsprodukt innerhalb von 2 Jahren vor C1D1 beeinträchtigen, mit Ausnahme einer oberflächlichen Hautkrebserkrankungen oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Übrigens diagnostizierter Prostatakrebs ist zulässig, wenn er als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason -Score ≤ 6 bewertet wird.

• Bekannte Hirnmetastasen oder schädliche Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) ausreichend behandelt und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil.

  • Hinweis: Anspruchsvolle Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Corticosteroidbehandlung sein.
  • HINWEIS: Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf die Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchymalen sind zulässig.
• Erhalt einer beliebigen Art von Kinase -Inhibitor mit kleinem Molekül (einschließlich des Investitionskinase -Inhibitors) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1.

• Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin für die Kardioprotektion (pro lokal anwendbarer Richtlinien) und Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).

  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor -XA -Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Gehirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor C1D1 eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen des Antikoagulations -Regions aus dem Antikoagium haben.

    • HINWEIS: Die Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor C1D1 eingestellt haben, je nachdem, welcher Wert länger ist.
• Eine Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zanzalintinib zugeschrieben werden.

• Das Subjekt hat unkontrollierte, signifikante Intercurrent- oder jüngste Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Instabile oder sich verschlechternde Herz -Kreislauf -Störungen:

    • Congestive Heart Versagen New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu einsetzende Angina, schwerwiegende Herzrhythmien (z.
    • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP)> 140 mm Hg -systolischer oder> 90 mm Hg -diastolischer diastolischer Hg trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff [TIA]), Myokardinfarkt oder ein anderes klinisch signifikantes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor C1D1.

    • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder frühere klinisch signifikante venöse oder nicht-CVA/TIA-arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.

      • HINWEIS: Probanden mit einer DVT -Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind zulässig, wenn sie asymptomatisch und stabil im Screening stammen und mindestens 1 Woche vor C1D1 ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aus dem Antikoagulationsregime eine stabile Dosis des Antikoagulans haben.
      • HINWEIS: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch vom PI erörtert und genehmigt werden.
    • Vorgeschichte der Myokarditis.

  • Magen -Darm -Störungen (GI), einschließlich derjenigen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumoren, die in den GI-Action aus der externen Eingeweide eindringen
    • Aktive Peptische Ulkuserkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis
    • Akute Obstruktion des Darms, Magenauslasss oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn

    • Abdominalfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor C1D1 bestätigt werden.
    • Bekannte Magen- oder Speiseröhrenvarizen
    • Aszites, Pleura -Erguss oder Perikardflüssigkeit, die in den letzten 4 Wochen eine Entwässerung erfordern
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemese oder Hämoptyse von> 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut oder eine andere Vorgeschichte von signifikanten Blutungen (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor C1D1.
• Symptomatische kavitierende Lungenläsion (en) oder endobronchiale Erkrankungen (asymptomatische oder abgestrahlte Läsionen erlaubt).

• Läsionen in ein schweres Blutgefäß eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf minderwertige Vena Cava, Lungenarterie oder Aorta.

  • HINWEIS: Probanden mit intravaskulärer Tumorverlängerung (z. B. Tumor -Thrombus in Nierenvenen oder unteren V. cava) können nach PI -Zulassung in Frage kommen.

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen, die eine sichere Studienbeteiligung ausschließen würden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.

    • HINWEIS: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviral) sind zulässig.

  • Bekannte Infektion mit akutem oder chronischem Hepatitis B oder C, bekanntem menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenem Immunschwäche-Syndrom (AIDS), mit Ausnahme von Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen: (1) zu einer stabilen antiretroviralen Therapie; (2) CD4+ T -Zellzahl ≥ 200/µl; und (3) eine nicht nachweisbare Viruslast.

    • HINWEIS: HIV -Tests werden beim Screening bei der lokalen Regulierung bei Screening durchgeführt.
    • Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP -Inhibitoren (z. B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3 -Induktoren (Efavirenz) einnehmen, in ein anderes Regime wechseln, ohne diese Medikamente vor der Initiierung der Studienbehandlung zu enthassen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen vor der ersten Dosis mindestens 4 Wochen lang eingegangen sein.
    • HINWEIS: Die Anzahl der CD4+ T -Zellen und die Viruslast werden vom örtlichen Gesundheitsdienstleister pro Versorgungsstandard überwacht.

  • Schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenfraktur.

    • Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn aufgrund von Tumor-assoziierten Hautläsionen.
  • Malabsorption -Syndrom.
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh B oder C).
  • Erfordernis für Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Vorgeschichte von festem Organ oder allogenen Stammzelltransplantation.

• Hauptoperation (wie in Anhang G; z. B. GI -Chirurgie, Entfernung oder Biopsie der Gehirnmetastasierung) innerhalb von 8 Wochen vor C1D1. Frühere laparoskopische Operationen (z. B. Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor C1D1. Kleinere Chirurgie (z. B. einfache Exzision, Zahnförderung) innerhalb von 5 Tagen vor C1D1. Eine vollständige Wundheilung aus einer größeren oder kleineren Operation muss zumindest vor C1D1 aufgetreten sein.

  • Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere chirurgische Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.

• Korrektes QT -Intervall, berechnet durch die Fridericia -Formel (QTCF)> 480 ms innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor C1D1.

  • HINWEIS: Dreifach -EKG -Bewertungen werden durchgeführt, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTCF wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen.
• Geschichte der psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, die Protokollanforderungen zu erfüllen oder eine Einverständniserklärung zu erteilen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Aufhängung entweder oral oder durch ein Nasogastrikum (NG) oder ein Gastrostomie (PEG) -Röhrchen zu nehmen.
• Schwanger und/oder stillen. Frauen mit gebärfähigen Potential müssen innerhalb von 7 Tagen nach dem Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin -Schwangerschaftstest haben.
• Andere Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.