MANUTENZIONE DI ZANZALINTINIB IN PAZIENTI CON NEOPLASMI DI NEUROENDOCRINO DI ALTA GRADO (HG-NEN)

Criteri di inclusione:

• Il tumore neuroendocrino (con un Ki-67 di ≥20%), escluso il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e il carcinoma polmonare Merkel (SCLC) e carcinoma polmonare a Merkel. L'alta qualità include qualsiasi neoplasia neuroendocrino con un KI-67 di> 20% o con un numero mitotico di oltre 20 mitosi per campo di alto potere o qualsiasi neoplasia scarsamente differenziata o qualsiasi neoplasia priva di mutazioni P53 o RB). Questo include:

  • Neoplasie neuroendocrine ben differenziate
  • Trasformato NENS da un grado inferiore a un grado più alto (il paziente può avere un po 'di basso grado e un po' di Nens di alto grado)
  • Neoplasie di alto grado con espressione significativa di marcatori neuroendocrini come sinaptofisina, cromogranina o insm-1 o neoplasie di origine sconosciuta con firme di espressione genica coerenti con il lignaggio neuroendocrino (come da tessuto validato dei test di origine, come l'ID CancerType, dopo il consenso patologico).
  • Neoplasie neuroendocrine e non neuroendocrine miste (minen), tra cui il minen per l'OMS e le neoplasie miste non soddisfacenti i criteri del minen. La componente neuroendocrina dovrebbe essere un tumore neuroendocrino di alto grado, come documentato da Patologia.
  • Nota: per i casi ambigui, consulterà un patologo esperto designato.
• Malattia misurabile per RECIST 1.1.
• La terapia analogica di somatostatina attuale o precedente è consentita per tumori di alto grado ben differenziati.
• I pazienti devono aver ricevuto il loro corso iniziale di chemioterapia ed essere ammissibili per una pausa chemioterapia con la più recente valutazione di imaging della malattia che mostra una malattia stabile (DS) o una risposta parziale (PR) mediante RECIST 1.1. L'imaging che mostra una malattia stabile o una risposta parziale dovrebbe essersi verificato durante la chemioterapia o subito dopo l'interruzione del trattamento chemioterapia e prima di qualsiasi altro trattamento. I motivi per la rottura del trattamento possono includere la preferenza del medico o del paziente, il completamento di cicli di trattamento pre-specificati o la tossicità. Anche i pazienti intolleranti alla chemioterapia possono essere ammissibili allo studio, ma devono essere stati trattati con almeno 2 cicli di chemioterapia e almeno una valutazione di imaging sul trattamento o subito dopo il trattamento che mostra PR o SD per RECIST 1.1. Non vi è alcun limite per le linee precedenti di regimi non chemoterapici (inclusi agenti mirati, immunoterapia o trattamento con radioliganda), ma il trattamento più recente prima dell'inizio dello studio deve contenere agenti chemioterapici.
• Almeno 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Adeguate midollo osseo e funzione dell'organo come definito di seguito:

  • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 K/CUMM senza supporto per il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening.
  • Piastrine ≥ 100 k/cumm senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio.
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,2 x iuln.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x iuln (per soggetti con malattia di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3 x iuln).
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x iuln. Per soggetti con metastasi ossee documentate, ALP ≤ 5,0 x iuln.
  • Creatinina ≤ 1,5 x iuln o clearance di creatinina calcolata ≥ 40 ml/min per equazione di Cockcroft-Gault.
  • Rapporto proteina-cretinina delle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol) creatinina.
• Recupero al basale o ≤ gravità di grado 1 (CTCAE V5) da eventi avversi (eventi avversi), inclusi eventi avversi immuno-correlati (IRAES), correlati a qualsiasi trattamento precedente, a meno che non siano clinicamente non significativi e/o stabili sulla terapia di supporto (EG, sostituzione fisiologica del corticosteroide). Sono consentite tossicità di basso grado o controllate come alopecia, ipomagnesemia ≤ grado 2, neuropatia ≤ grado 2.
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare il metodo di contraccezione altamente efficace nel corso dello studio e per le seguenti durate dopo l'ultima dose di trattamento (a seconda di quale sia successivamente). È richiesto un ulteriore metodo contraccettivo, come un metodo di barriera (ad es. Preservativo), con l'uso di contraccettivi orali. Inoltre, gli uomini devono essere d'accordo a non donare spermatozoi e le donne devono essere d'accordo a non donare le uova (OVA, ovocita) ai fini della riproduzione per 186 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib per le donne del potenziale di grappolo (WOCBP) o per 96 giorni dopo l'ultima dose di zanzalininib per gli uomini.

• I soggetti femminili del potenziale fermo non devono essere incinte allo screening. I soggetti femminili sono considerati di potenziale di gravidanza a meno che non venga soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  • sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale) o
  • Stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna> 45 anni di età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le femmine <55 anni di età devono avere un livello sierico di stimolazione del follicolo [FSH]> 40 miu/ml per confermare la menopausa).
  • Nota: la documentazione può includere la revisione di cartelle cliniche, esame medico o intervista di storia medica per personale del sito di studio.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto con IRB. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato a nome dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con Zanzalintinib (XL092) o Cabozantinib (XL184).
• Un'altra malignità che richiede una terapia attiva e, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al prodotto sperimentale, entro 2 anni prima di C1D1, ad eccezione dei tumori della pelle superficiale o dei tumori localizzati e di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica. Il carcinoma della prostata diagnosticato per inciso è consentito se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio Gleason ≤ 6.

• Metastasi cerebrali conosciute o malattie epidurali craniche se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Nota: i soggetti ammissibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento della prima dose di trattamento dello studio.
  • Nota: la base delle lesioni del cranio senza prove definitive del coinvolgimento parenchimale durale o cerebrale.
• Ricevuta di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi di piccola molecola (incluso inibitore della chinasi studiativa) entro 2 settimane prima di C1D1.
• Trattamento precedente con Zanzalintinib (XL092) o Cabozantinib (XL184).
• Un'altra malignità che richiede una terapia attiva e, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al prodotto sperimentale, entro 2 anni prima di C1D1, ad eccezione dei tumori della pelle superficiale o dei tumori localizzati e di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica. Il carcinoma della prostata diagnosticato per inciso è consentito se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio Gleason ≤ 6.

• Metastasi cerebrali conosciute o malattie epidurali craniche se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Nota: i soggetti ammissibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento della prima dose di trattamento dello studio.
  • Nota: la base delle lesioni del cranio senza prove definitive del coinvolgimento parenchimale durale o cerebrale.
• Ricevuta di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi di piccola molecola (incluso inibitore della chinasi studiativa) entro 2 settimane prima di C1D1.

• Concomitante anticoagulazione con anticoagulanti orali (EG, warfarin, inibitori della trombina diretta) e inibitori piastrinici (EG, clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardioprotezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare (LMWH).

  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che hanno una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della C1D1 senza complicanze emorragiche clinicamente significative dall'anticoagulazione.

    • Nota: i soggetti devono aver sospeso anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima di C1D1, a seconda di quale sia più lungo.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Zanzalintinib.

• Il soggetto ha una malattia non controllata, intercorrente significativa o recente, tra cui, ma non limitato a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari instabili o deteriorati:

    • Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association Classe 3 o 4, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, gravi aritmie cardiache (ad es. Flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades De Points).
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 140 mM Hg sistolica o> 90 mM Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altri eventi ischemici clinicamente significativi entro 6 mesi prima di C1D1.

    • Embolia polmonare (PE) o trombosi vena profonda (DVT) o precedenti eventi tromboembolici venosi clinicamente significativi o non CVA/TIA entro 3 mesi prima di C1D1.

      • Nota: i soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono in dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima di C1D1 senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante.
      • Nota: i soggetti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dal PI.
    • Storia precedente della miocardite.

  • Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

    • Tumori che invadono il contratto GI dai visceri esterni
    • Piate dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta
    • L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi a meno che la causa di ostruzione sia gestita in modo definitivo e il soggetto è asintomatico

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

      • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di C1D1.
    • Varici gastriche o esofagee conosciute
    • Ascite, versamento pleurico o fluido pericardico che richiede drenaggio nelle ultime 4 settimane
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 12 settimane prima di C1D1.
• Lesione polmonare cavitante sintomatica (S) o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).

• Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni tra cui, ma non limitato a vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta.

  • Nota: i soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad es. Trombo tumorale nella vena renale o V. Cava inferiore) possono essere ammissibili a seguito dell'approvazione di PI.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precludono la partecipazione allo studio sicuro.

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.

    • Nota: sono ammessi trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirale).

  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), ad eccezione dei soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri: (1) sulla terapia anti-retrovirale stabile; (2) conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) un carico virale non rilevabile.

    • Nota: i test HIV verranno eseguiti allo screening se e come richiesto dal regolamento locale.
    • Nota: essere ammissibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (EG, Zidovudina, Ritonavir, Cobicistat, didanosina) o CYP3 (Efavirenz) devono passare a un regime diverso, incluso questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie anti-retrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose.
    • Nota: i conteggi delle cellule T CD4+ e la carico virale sono monitorate per standard di assistenza dal fornitore di assistenza sanitaria locale.

  • Frattura ferita/ulcera/osso non frenetica grave.

    • NOTA: sono consentite ferite o ulcere non guarite se a causa delle lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico farmacologico non compensato.
  • Punteggio epatico da moderato a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requisito per emodialisi o dialisi peritoneale.
  • Storia di organo solido o trapianto di cellule staminali allogeniche.

• La chirurgia maggiore (come definito nell'Appendice G; EG, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima di C1D1. Precedenti interventi laparoscopici (ad es. Nefrectomia) entro 4 settimane prima di C1D1. Chirurgia minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) entro 5 giorni prima di C1D1. La guarigione completa della ferita dalla chirurgia maggiore o minore deve essersi verificata almeno prima di C1D1.

  • Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili.

• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima di C1D1.

  • Nota: verranno eseguite valutazioni triplicate ECG e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTCF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.
• Storia di malattie psichiatriche che probabilmente interferirà con la capacità di soddisfare i requisiti di protocollo o consenso informato.
• Incapacità di deglutire le compresse o ingerire una sospensione per via orale o mediante un tubo nasogastrico (ng) o gastrostomia (PEG).
• Incinta e/o allattamento al seno. Le donne di potenziale di gravidanza devono avere un siero negativo o un test di gravidanza nelle urine entro 7 giorni dall'ingresso dello studio.
• Altre condizioni, che secondo il parere dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.