Utrzymanie zanzalintinib u pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi o wysokiej jakości (HG-NENS)

Kryteria włączenia:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdził słabo zróżnicowany lub dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny (z Ki-67 ≥20%), z wyłączeniem raka płuc małego komórkowego (SCLC) i raka komórek Merkel. Wysokiej jakości obejmuje jakikolwiek neoplazm neuroendokrynny z Ki-67> 20% lub z liczbą mitotyczną ponad 20 mitoz na pole wysokiej władzy lub jakiekolwiek słabo zróżnicowane nowotwory lub wszelkie pozbawione ich nowotworu, które są uważane za wysoką stopień konsensusu patologii, na podstawie innych markerów (martwica lub IHC wykazująca p53 lub mutację RB). Obejmuje to:

  • Dobrze zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne
  • Przekształcone krople z niższej na wyższą stopę (pacjent może mieć pewien niski stopień i trochę wysokości)
  • Wysokiej jakości nowotwory ze znaczącą ekspresją markerów neuroendokrynnych, takich jak synaptofizyna, chromogranina lub insm-1 lub nieznane nowotwory pochodzenia z sygnaturami ekspresji genów zgodne z linią neuroendokrynną (zgodnie z zatwierdzoną tkanką pochodzenia, takie jak ID typu raka, po konsekwencji patologii).
  • Mieszane nowotwory neuroendokrynne i nieeuroendokrynne (MINEN), w tym Minen Per WHO i mieszane nowotwory nie spełniają kryteriów Minen. Element neuroendokrynny musiałby być wysokiej jakości nuroendokrynnym guzem, jak udokumentowano w przeglądzie patologii.
  • Uwaga: W przypadku niejednoznacznych przypadków skonsultuje się z wyznaczonym patologiem ekspertów.
• Warstwowa choroba na RECIST 1.1.
• Obecna lub wcześniejsza terapia analogowa somatostatyny jest dozwolona dla dobrze zróżnicowanych guzów wysokiej jakości.
• Pacjenci musieli otrzymać początkowy przebieg chemioterapii i kwalifikować się do pęknięcia chemioterapii z najnowszą oceną obrazowania choroby wykazującą stabilną chorobę (SD) lub częściową odpowiedź (PR) przez RECIST 1.1. Obrazowanie wykazujące stabilną chorobę lub częściową odpowiedź powinno nastąpić podczas chemioterapii lub zaraz po przerwie leczenia chemioterapii i przed jakimkolwiek innym leczeniem. Przyczyny przerwy leczenia mogą obejmować preferencje lekarza lub pacjenta, zakończenie wcześniej określonych cykli leczenia lub toksyczność. Pacjenci nietolerancyjni do chemioterapii mogą również kwalifikować się do badania, ale musiały być leczone co najmniej 2 cykli chemioterapii i co najmniej jedną oceną obrazowania w leczeniu lub zaraz po leczeniu wykazującym PR lub SD na RECIST 1.1. Nie ma ograniczeń dla wcześniejszych linii schematów niechememoterapeutycznych (w tym środków ukierunkowanych, immunoterapii lub leczenia radioligandy), ale ostatnie leczenie przed rozpoczęciem badania musi zawierać środki chemioterapeutyczne.
• Co najmniej 18 lat.
• Status wydajności ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%).

• Odpowiedni szpik kostny i narządów, zgodnie z definicją poniżej:

  • Absolutna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 k/cumm bez wsparcia czynnika stymulującego kolonię granulocytów w ciągu 2 tygodni od zbierania próbek laboratoryjnych.
  • Płytki krwi ≥ 100 k/cumm bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem badań laboratoryjnych pobierania próbek.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem badań laboratoryjnych.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,2 x IULN.
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x IULN (dla osób z chorobą Gilberta, całkowita bilirubina ≤ 3 x IULN).
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alanina (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 x IULN. W przypadku badanych z udokumentowanymi przerzutami do kości, ALP ≤ 5,0 x IULN.
  • Kreatynina ≤ 1,5 x iuln lub obliczona klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przez równanie Cockcroft-gault.
  • Stosunek białka moczu do kreatyniny (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) kreatynina.
• Odzyskiwanie do wartości wyjściowej lub ≤ stopnia 1 (CTCAE V5) z zdarzeń niepożądanych (AES), w tym zdarzeń niepożądanych związanych z odpornością (IRAS), związanych z wszelkimi wcześniejszymi metodami leczenia, chyba że AE (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w leczeniu wspomagającym (np., Fizjologiczna zastąpienie kortykosteroidów). Dozwolone są niskie lub kontrolowane toksyczności, takie jak łysienie, ≤ hipomagnezemia stopnia 2, ≤ neuropatia stopnia 2.
• Aktywni płodni pacjenci i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez następujące czas trwania po ostatniej dawce leczenia (w zależności od tego, w zależności od tego, co nastąpi później). Dodatkowa metoda antykoncepcyjna, taka jak metoda barierowa (np. Prezerwowana), jest wymagana przy użyciu doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się na nie przekazywanie nasienia, a kobiety muszą zgodzić się na nie przekazywanie jaj (OVA, oocyt) w celu rozmnażania się przez 186 dni po ostatniej dawce Zanzalintinib u kobiet o potencjale dziecięcej (WOCBP) lub przez 96 dni po ostatniej dawce Zanzalintinib dla mężczyzn.

• Samice osób o potencjale dzieci nie mogą być w ciąży podczas badań przesiewowych. Kobiety są uważane za potencjał dzieci, chyba że spełnione zostanie jedno z następujących kryteriów:

  • Stała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna jajnik) lub
  • Udokumentowany status postmenopauzalny (zdefiniowany jako 12 miesięcy Amenorrhea u kobiety> 45 lat w przypadku braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety <55 lat w wieku muszą mieć hormon stymulujący pęcherzyki w surowicy [FSH] poziom> 40 miu/ml, aby potwierdzić menopauzę).
  • UWAGA: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad z historią medyczną przez personel miejsca w badaniu.
• Zdolność do zrozumienia i gotowości do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. Upoważnieni przedstawiciele prawnie mogą podpisać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie Zanzalintinib (XL092) lub kabozantinibem (XL184).
• Kolejne nowotwory, które wymaga aktywnej terapii i zdania badacza, zakłóciłaby monitorowanie oceny radiologicznej odpowiedzi na produkt badawczy, w ciągu 2 lat przed C1D1, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu uznanym za utwardzone i nie leczono terapią układową. Nawiasem mówiąc, zdiagnozowany rak prostaty jest dozwolony, jeśli zostanie oceniony jako stadium ≤ T2N0M0 i Gleason Score ≤ 6.

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, chyba że odpowiednio leczona radioterapią i/lub operacją (w tym radiochirurgią) i stabilną przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia.

  • Uwaga: Kwalifikujący się osoby muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie pierwszej dawki badanego leczenia.
  • Uwaga: Dozwolone są podstawa zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe mózgu lub mózg.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju inhibitora kinazy małej cząsteczki (w tym badanej inhibitor kinazy) w ciągu 2 tygodni przed C1D1.
• Wcześniejsze leczenie Zanzalintinib (XL092) lub kabozantinibem (XL184).
• Kolejne nowotwory, które wymaga aktywnej terapii i zdania badacza, zakłóciłaby monitorowanie oceny radiologicznej odpowiedzi na produkt badawczy, w ciągu 2 lat przed C1D1, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu uznanym za utwardzone i nie leczono terapią układową. Nawiasem mówiąc, zdiagnozowany rak prostaty jest dozwolony, jeśli zostanie oceniony jako stadium ≤ T2N0M0 i Gleason Score ≤ 6.

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, chyba że odpowiednio leczona radioterapią i/lub operacją (w tym radiochirurgią) i stabilną przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia.

  • Uwaga: Kwalifikujący się osoby muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie pierwszej dawki badanego leczenia.
  • Uwaga: Dozwolone są podstawa zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe mózgu lub mózg.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju inhibitora kinazy małej cząsteczki (w tym badanej inhibitor kinazy) w ciągu 2 tygodni przed C1D1.

• Współczesne leki przeciwzakrzepowe z doustnymi przeciwzakrzepulantami (np. Warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitory płytek krwi (np. Klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty są następujące:

  • Profilaktyczne zastosowanie niskiej dawki aspiryny do kardioprotekcji (na lokalne obowiązujące wytyczne) i heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH).

  • Dawki terapeutyczne LMWH lub przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika XA Rivaroxaban, edoksabanu lub apiksabanu u osób bez znanych przerzutów mózgu, które są na stabilnej dawce przeciwzakrzepu przez co najmniej 1 tydzień przed C1D1 bez klinicznie istotnych powikłania krwotoku krwotocznego.

    • Uwaga: Badani musieli przerwać doustne antykoagulanty w ciągu 3 dni lub 5 półtrwania przed C1D1, w zależności od tego, która wartość jest dłuższa.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zanzalintinib.

• Podmiot ma niekontrolowane, znaczące choroby międzykresowe lub niedawne, w tym między innymi następujące warunki:

  • Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe:

    • Zorganizująca niewydolność serca New York Heart Association Class 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca (np., Trzepotanie komorowe, fibracja komorowa, Torsades de Pointes).
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymane ciśnienie krwi (BP)> 140 mm Hg skurczowe lub rozkurczowe> 90 mm pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed C1D1.

    • Zstraszanie płucne (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne żylne lub nie-CVA/TIA TIA w ciągu 3 miesięcy przed C1D1.

      • UWAGA: Osobnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwolone, jeśli bezobjawowe i stabilne podczas badań przesiewowych i są na stabilnej dawce przeciwzakrzepu przez co najmniej 1 tydzień przed C1D1 bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z przepisu przeciwzakrzepowego.
      • Uwaga: Badani, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być kwalifikowalne, ale muszą być omówione i zatwierdzone przez PI.
    • Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego.

  • Zaburzenia żołądkowo -jelitowe (GI), w tym obawy związane z wysokim ryzykiem perforacji lub tworzenia się przetoki:

    • Guzy atakujące gi-tract z wnętrzności zewnętrznej
    • Aktywna choroba wrzodowa, zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie żółwia, objawowe zapalenie żółciowe lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki
    • Ostre niedrożność jelit, wylotu żołądka lub przewodu trzustki lub żółci w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności jest definitywnie zarządzana, a podmiot bezobjawowy jest bezobjawowy

    • Przetoka brzusza, perforacja żołądkowo-jelitowa, niedrożność jelit lub ropień śródbrzusza w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

      • Uwaga: Całkowite gojenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed C1D1.
    • Znane żylaki żołądka lub przełyku
    • Wodobsolary, wysięk opłucnowy lub płyn osierdziowy wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Klinicznie istotne krwiomocz, hematemezza lub krwiopochłanianie> 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innej historii znacznego krwawienia (np. Krwotok płuc) w ciągu 12 tygodni przed C1D1.
• Objawowe kawitacyjne zmiany płucne lub chorobę endobronochialną (dozwolone zmiany bezobjawowe lub promieniowane).

• Zmiany atakujące główne naczynie krwionośne, w tym między innymi, dolną żyłą główną, tętnicę płucną lub aorta.

  • UWAGA: Badani z przedłużeniem guza wewnątrznaczyniowego (np. Zakrzep nowotworowy w żyłach nerkowych lub dolnej V. cava) mogą być kwalifikowalne po zatwierdzeniu PI.

• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczne uczestnictwo w badaniu.

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

    • UWAGA: Dozwolone są profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwdziałanie, przeciwwirusowe).

  • Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS) związanych z chorobą, z wyjątkiem osób spełniających wszystkie następujące kryteria: (1) na stabilnej terapii przeciwretrowirusowej; (2) liczba komórek T CD4+ ≥ 200/µl; oraz (3) niewykrywalne obciążenie wirusowe.

    • Uwaga: Testy HIV będą wykonywane podczas badań przesiewowych, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnej regulacji.
    • Uwaga: Aby być kwalifikowalni, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. Zidovudyna, rytonawir, kobicistat, didanozyna) lub induktory CYP3 (Efawirenz) muszą zmienić się na inny schemat, który nie uwzględnia tych leków 7 dni 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Terapie przeciwretrowirusowe (ART) musiały być odbierane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
    • Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i obciążenie wirusowe są monitorowane na standard opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.

  • Poważne złamanie rany/wrzód/wrzód/kości.

    • UWAGA: Rany lub wrzody nie docierające są dozwolone, jeśli z powodu zmian skóry związanych z nowotworami.
  • Zespół Malabsorpcji.
  • Farmakologicznie nieskompensowany, objawowy niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenia wątroby (Child-Pugh B lub C).
  • Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnej.
  • Historia przeszczepu narządów stałego lub allogenicznego komórek macierzystych.

• Główna operacja (zgodnie z definicją w załączniku G; np. Chirurgia GI, usuwanie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed C1D1. Wcześniejsze operacje laparoskopowe (np. Nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed C1D1. Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed C1D1. Całkowite gojenie się ran po poważnej lub niewielkiej operacji musiało wystąpić przynajmniej przed C1D1.

  • Uwaga: Biopsje świeżego guza należy wykonać co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, w tym biopsji, nie są kwalifikowalni.

• Skorygowany interwał QT obliczony przez formułę Fridericia (QTCF)> 480 ms w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (EKG) przed C1D1.

  • UWAGA: Zostaną przeprowadzone oceny EKG trzykrotnie, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTCF zostanie wykorzystana do ustalenia kwalifikowalności.
• Historia chorób psychicznych, która może zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• Niezdolność do przełknięcia tabletek lub spożywania zawiesiny doustnie lub przez rurkę nosowo -nośnikową (NG) lub gastrostomii (PEG).
• W ciąży i/lub karmienie piersią. Kobiety o potencjale dziecięcej muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od wejścia do badania.
• Inne warunki, które zdaniem badacza zagroziłyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.