小児における高リスク/再発/耐衝撃性ランゲルハンス細胞組織球症のためのダラフェニブまたはトラメチニブとクロファラビンの実世界の研究

Langerhans細胞組織球症（LCH）は、小児で最も一般的な組織球症であり、100万人あたり2.6〜8.9の発生率があります。 さまざまな症状のある炎症性骨髄性腫瘍です。 軽度の症例はしばしば自然に解決しますが、重度の症例は複数の臓器に影響を与え、生命を脅かす可能性があります。 肝臓、脾臓、または造血系に影響を与えるLCHは、予後不良であり、リスクの高いグループです。 LCH-IIIの研究では、低リスクの子供がプレドニゾンとビンブラスチンによく反応し、ほぼ100％の生存率がありますが、高リスクの子供の生存率は約80％であり、長期的な研究では、患者の約50％がプレドニソンとビンブラスチンに耐性があり、進行と回収につながることが明らかになりました。

プレドニゾンとビンブラスチン、クラドリビン（1998年に導入）とMAPK阻害剤（2014年に導入）の組み合わせを除き、小児のLCHの死亡率を低下させました。 ヌクレオシド類似体であるクラドリビンは、DNA合成を破壊することにより、小児の再発性急性骨髄性白血病の治療に使用されます。 LCH-98-Sレジメンでは、LCHの低リスクの子供は中程度の用量のクラドリビンに対してよく反応しましたが、高リスクの子供の44％は依然として病気の進行に直面していました。 後の研究では、中型シタラビンを伴う高用量のクラドリビンが耐火性LCHの生存率が30％から85％に増加することを示したが、化学療法毒性を上昇させ、場合によっては重度の血液毒性と化学療法の合併症に起因する死亡の半分を経験することが示された。 ヌクレオシド類似体であるクロファラビンは、リボヌクレオチドレダクターゼとDNAポリメラーゼを阻害し、難治性白血病の治療において、クラドリビンとフルダラビンよりも強い抗腫瘍効果と副作用が少なくなります。 症例報告によると、LCH患者は、中程度の用量（25mg/m2/日）でクロファラビン治療でクラドリビンが改善することを示しています。 クロファラビン（25mg/m2/日）を使用した58人のLCH患者の遡及的研究では、1年後に87％の進行の生存率が示されました。 主な副作用はグレード3以下の血液毒性でしたが、患者の98.3％がそれを容認し、治療を完了しました。 LCH児のクロファラビンの最適な用量、期間、長期有効性、および合併症を決定するには、さらに前向き研究が必要です。

研究によると、小児期のLCHはしばしばMAPK経路遺伝子の変異に関連しており、症例の半分以上がBRAFV600E変異を含むことが示されています。 Vemurafenib、Dabrafenib、TrametinibなどのMAPK阻害剤は、再発した耐抵抗性のLCHに効果的ですが、悪性クローンを除去せず、治療を停止した後に疾患再活性化につながります。 一部のBRAF欠損突然変異LCH患者は、ベムラフェニブとダブラフェニブに抵抗しますが、これらの症例ではトラメチニブは病気を管理できます。 MAPK経路の活性化はLCH細胞でのBcl2L1発現を増加させ、ラパマイシンはBRAFV600E+ LCH細胞のアポトーシスを誘導することに失敗し、細胞死に対する耐性を高めます。 化学療法と組み合わせたMAPK阻害剤は、LCH細胞のアポトーシスを誘導し、免疫環境をリセットして悪性クローンを排除するのに理論的に効果的です。 2つの臨床研究では、耐火性再発LCHの治療における安全性と有効性が確認されています。 ヌクレオチド類似体およびMAPK阻害剤で治療された10 LCH症例の追跡調査では、短い治療期間後に再発した患者は2人だけでした。 さらに、BRAFV600E変異LCHの19人の小児をクラドリビン、シタラビン、およびベムラフェニブで治療し、100％の反応率を達成しました。 80％近くが再発せずに治療を完了し、副作用の増加は観察されませんでした。

2020年以来、私たちのセンターは、LCH-III化学療法と組み合わせた14人を含むMAPK阻害剤を備えた40人近くのLCH患者を治療しました。 フォローアップは、文学と協力して、深刻な毒性副作用を示していません。 しかし、ほとんどの高リスク患者、特に経口MAPK阻害剤を止めた患者は、疾患の再活性化を患っていました。 肝臓病の2人の高リスク患者は、クラドリビンによる完全な肝臓病変の退行を達成しました。 この臨床研究の目的は、小児の高リスク/再発/耐衝撃性のLCHに対するダブラフェニブまたはトラメチニブとクロファラビンの有効性と安全性を評価することです。