Real-world studie van darafenib of trametinib en clofarabine voor risicovolle/recidiverende/refractaire langerhans cel histiocytose bij kinderen

Langerhans-celhistiocytose (LCH) is de meest voorkomende histiocytose bij kinderen, met een incidentie van 2,6-8,9 per miljoen. Het is een inflammatoire myeloïde tumor met gevarieerde symptomen. Milde gevallen lossen vaak spontaan op, terwijl ernstige gevallen meerdere organen kunnen beïnvloeden en levensbedreigend kunnen zijn. LCH die de lever-, milt- of hematopoietische systeem beïnvloedt, heeft een slechte prognose en is een risicogroep. De LCH-III-studie toonde aan dat kinderen met een laag risico goed reageren op prednison en vinblastine, met bijna 100% overleving, maar de overleving van kinderen met een hoog risico is ongeveer 80%, met een reactiveringssnelheid van 30%. Lange termijn laten zien dat ongeveer 50% van de patiënten resistent is tegen prednison en vinblastine, leidend tot progressie en heractiveer.

Behalve een combinatie van prednison en vinblastine, cladribine (geïntroduceerd in 1998) en MAPK -remmers (geïntroduceerd in 2014), hebben het sterftecijfer van LCH bij kinderen verlaagd. Cladribine, een nucleoside -analoog, wordt gebruikt voor de behandeling van terugkerende acute myeloïde leukemie bij kinderen door DNA -synthese te verstoren. In het LCH-98-S-regime reageerden kinderen met een laag risico met LCH goed op matige doses cladribine, maar 44% van de risicovolle kinderen werd nog steeds geconfronteerd met ziekteprogressie. Latere studies toonden aan dat hoge dosis cladribine met middellange dosis cytarabine de overleving in refractaire LCH verhoogde van 30% tot 85%, maar ook chemotherapietoxiciteit verhoogden, waarbij sommige gevallen ernstige hematologische toxiciteit en de helft van de sterfgevallen ervaren die resulteren van chemotherapiecomplicaties. Clofarabine, een nucleoside-analoog, remt ribonucleotide-reductase en DNA-polymerase en biedt sterkere anti-tumoreffecten en minder bijwerkingen dan cladribine en fludarabine bij de behandeling van refractaire leukemie. Case -rapporten tonen aan dat LCH -patiënten die niet reageren op cladribine verbeteren met de behandeling met clofarabine bij matige doses (25 mg/m2/dag). Een retrospectieve studie van 58 LCH-patiënten met clofarabine (25 mg/m2/dag) vertoonde een 87% progressievrije overlevingspercentage na een jaar. Hoewel de hoofdeffect graad 3 of hogere hematologische toxiciteit was, tolereerde 98,3% van de patiënten het en voltooide de behandeling. Verdere prospectieve studies zijn nodig om de optimale dosis, duur, werkzaamheid op lange termijn en complicaties van clofarabine bij kinderen met LCH te bepalen.

Onderzoek geeft aan dat LCH jeugd vaak is gekoppeld aan mutaties in MAPK -pathway -genen, met meer dan de helft van de gevallen met BRAFV600E -mutaties. MAPK -remmers, zoals vemurafenib, dabrafenib en trametinib, zijn effectief voor recidiverende en refractaire LCH, maar ze elimineren geen kwaadaardige klonen, wat leidt tot reactivering van ziekten na het stoppen van de behandeling. Sommige BRAF-deficiënte mutatie LCH-patiënten verzetten zich tegen vemurafenib en dabrafenib, maar trametinib kan de ziekte in deze gevallen beheren. Activering van de MAPK -route verhoogt de BCL2L1 -expressie in LCH -cellen en rapamycine slaagt er niet in om apoptose in BRAFV600E+ LCH -cellen te induceren, waardoor de resistentie tegen celdood wordt verbeterd. MAPK -remmers gecombineerd met chemotherapie zijn theoretisch effectiever bij het induceren van apoptose in LCH -cellen en het resetten van de immuunomgeving om kwaadaardige klonen te elimineren. Twee klinische studies bevestigen hun veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van refractaire terugkerende LCH. In een follow-up van 10 LCH-gevallen behandeld met nucleotide-analogen en MAPK-remmers, vielen slechts 2 patiënten terug na een korte behandelingsduur. Bovendien werden 19 kinderen met BRAFV600E -mutatie LCH behandeld met cladribine, cytarabine en vemurafenib, die een responspercentage van 100% bereikten. Bijna 80% voltooide de behandeling zonder recidief en er werd geen toename van bijwerkingen waargenomen.

Sinds 2020 behandelde ons centrum bijna 40 LCH-patiënten met MAPK-remmers, waaronder 14 gecombineerd met LCH-III-chemotherapie. Follow-ups vertonen geen ernstige giftige bijwerkingen, in lijn met literatuur. De meeste hoogrisicopatiënten, vooral degenen die orale MAPK-remmers stopten, hadden echter ziektreactivering. Twee risicovolle patiënten met leverbetrokkenheid bereikten volledige leverlaesiekregressie met cladribine. Dit klinische onderzoek is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib of trametinib en clofarabine te beoordelen voor risicovolle/terugkerende/refractaire LCH bij kinderen.