Darafenibin tai trametinibin ja klofarabiinin reaalimaailman tutkimus korkean riskin/toistuvan/tulenkestävän Langerhans-solujen histiosytoosille lapsilla

Langerhans-solujen histiosytoosi (LCH) on yleisin lasten histiosytoosi, jonka esiintyvyys on 2,6-8,9 miljoonaa. Se on tulehduksellinen myeloidikasvain, jolla on erilaisia ​​oireita. Lievät tapaukset ratkaisevat usein spontaanisti, kun taas vakavat tapaukset voivat vaikuttaa useisiin elimiin ja olla hengenvaarallisia. LCH: lla, joka vaikuttaa maksaan, pernaan tai hematopoieettiseen järjestelmään, on huono ennuste ja se on korkean riskin ryhmä. LCH-III-tutkimus osoitti, että matalan riskin lapset reagoivat hyvin prednisoniin ja vinblastiiniin, lähes 100%: n eloonjäämisellä, mutta korkean riskin lasten eloonjääminen on noin 80%, kun uudelleenaktivoitumisaste on 30%. Pitkäaikaiset tutkimukset paljastavat, että noin 50% potilaista on resistentti prednisonille ja vinblastiinille, mikä johtaa etenemiseen ja uusiutumiseen.

Lukuun ottamatta prednisonin ja vinblastiinin, kladribiinin (esitelty vuonna 1998) ja MAPK -estäjien (esitelty vuonna 2014) yhdistelmä on vähentänyt LCH: n kuolleisuutta lapsilla. Kladribiinia, nukleosidianalogia, käytetään lasten toistuvan akuutin myeloidileukemian hoitamiseen häiritsemällä DNA -synteesiä. LCH-98-S-ohjelmassa alhaisen riskin LCH-lapset reagoivat hyvin kohtalaisiin kladribiiniannoksiin, mutta 44% korkean riskin lapsista oli edelleen taudin eteneminen. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että keskiannoksisen sytarabiinin suuriannoksinen kladribiini lisäsi tulenkestävän LCH: n eloonjäämistä 30%: sta 85%: iin, mutta myös kasvatti kemoterapian myrkyllisyyttä, joissakin tapauksissa oli vaikeaa hematologista toksisuutta ja puolet kemoterapiakomplikaatioista johtuvista kuolemista. Klofarabiini, nukleosidianalogi, estää ribonukleotidireduktaasia ja DNA-polymeraasia, joka tarjoaa voimakkaampia kasvaimenvastaisia ​​vaikutuksia ja vähemmän sivuvaikutuksia kuin kladribiini ja fludarabiini tulenkestävän leukemian hoidossa. Tapausraportit osoittavat, että LCH -potilaat reagoivat kladribiiniin paranevat klofarabiinihoidolla kohtalaisina annoksina (25 mg/m2/päivä). Retrospektiivinen tutkimus 58 LCH-potilaasta, jotka käyttivät klofarabiinia (25 mg/m2/päivä), osoitti 87%: n etenemisvapaa eloonjäämisaste vuoden kuluttua. Vaikka tärkein sivuvaikutus oli luokka 3 tai korkeampi hematologinen toksisuus, 98,3% potilaista sietää sitä ja suoritti hoidon. Muita mahdollisia tutkimuksia tarvitaan klofarabiinin optimaalisen annoksen, keston, pitkäaikaisen tehokkuuden ja komplikaatioiden määrittämiseksi LCH-potilailla.

Tutkimukset osoittavat, että lapsuuden LCH liittyy usein MAPK -reittigeenien mutaatioihin, ja yli puolet tapauksista, joihin liittyy BRAFV600E -mutaatioita. MAPK -estäjät, kuten vemurafenibi, dabrafenibi ja trametinibi, ovat tehokkaita uusiutuneille ja tulenkestävälle LCH: lle, mutta ne eivät poista pahanlaatuisia klooneja, mikä johtaa sairauksien uudelleenaktivoitumiseen hoidon lopettamisen jälkeen. Jotkut BRAF-puutteelliset mutaatiot LCH-potilaat vastustavat vemurafenibiä ja dabrafenibiä, mutta trametinibi voi hallita tautia näissä tapauksissa. MAPK -reitin aktivointi lisää BCL2L1 -ekspressiota LCH -soluissa, ja rapamysiini ei indusoi apoptoosia BRAFV600E+ LCH -soluissa, mikä parantaa solukuolemankestävyyttä. MAPK -estäjät yhdistettynä kemoterapiaan ovat teoreettisesti tehokkaampia indusoimaan apoptoosia LCH -soluissa ja immuuniympäristön palauttamisessa pahanlaatuisten kloonien poistamiseksi. Kaksi kliinistä tutkimusta vahvistavat niiden turvallisuuden ja tehokkuuden tulenkestävän toistuvan LCH: n hoidossa. Seurannassa 10 LCH-tapausta, joita hoidettiin nukleotidianalogeilla ja MAPK-estäjillä, vain 2 potilasta uusiutui lyhyen hoidon keston jälkeen. Lisäksi 19 lasta, joilla oli BRAFV600E -mutaatio LCH, käsiteltiin kladribiinilla, sytarabiinilla ja vemurafenibillä, saavuttaen 100%: n vasteprosentin. Lähes 80% suoritti hoidon ilman toistumista, eikä sivuvaikutuksia lisääntymistä.

Vuodesta 2020 lähtien keskustamme hoiti lähes 40 LCH-potilasta, joilla oli MAPK-estäjä, mukaan lukien 14 yhdistettynä LCH-III-kemoterapiaan. Seurannat eivät osoita vakavia myrkyllisiä sivuvaikutuksia, jotka ovat linjassa kirjallisuuden kanssa. Useimmilla korkean riskin potilailla, etenkin oraalisten MAPK-estäjien lopettamisella, sairauden uudelleenaktivointi. Kaksi korkean riskin potilasta, joilla oli maksan osallistuminen, saavuttivat maksan vaurion regression kladribiinilla. Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida dabrafenibin tai trametinibin ja klofarabiinin tehokkuutta ja turvallisuutta korkean riskin/toistuvan/tulenkestävän LCH: n suhteen lapsilla.