Реальное исследование дарафениба или траметиниба и клофарабина для высокого риска/рецидивирующего/рефрактерного гистиоцитоза клеток Лангерганса у детей

Клеточный гистиоцитоз Лангерганса (LCH) является наиболее распространенным гистиоцитозом у детей, с частотой 2,6-8,9 на миллион. Это воспалительная миелоидная опухоль с различными симптомами. Легкие случаи часто разрешаются спонтанно, в то время как тяжелые случаи могут влиять на множественные органы и быть опасными для жизни. LCH, влияющий на печень, селезенку или гематопоэтическую систему, имеет плохой прогноз и является группой высокого риска. Исследование LCH-III показало, что дети с низким уровнем риска хорошо реагируют на преднизон и винбластин с почти 100% выживаемостью, но выживаемость детей с высоким риском составляет около 80%, при этом уровень реактивации на 30%. Исследования по высоте, что около 50% пациентов устойчивы к преднизону и винбластину, что приводит к прогрессированию и повторяемости.

За исключением комбинации преднизона и винбластина, кладрибина (введенный в 1998 году) и ингибиторов MAPK (представленные в 2014 году), снизили уровень смертности от LCH у детей. Кладрибин, аналог нуклеозида, используется для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкозы у детей путем нарушения синтеза ДНК. В режиме LCH-98-S дети с низким риском с LCH отреагировали до умеренных доз кладрибина, но 44% детей с высоким риском все еще сталкивались с прогрессированием заболевания. Более поздние исследования показали, что высокие дозы кладрибин с цитарабином средней дозы увеличивают выживаемость при рефрактерной LCH с 30% до 85%, но также повышают токсичность химиотерапии, причем некоторые случаи испытывают тяжелую гематологическую токсичность и половину смертей, возникающих в результате химиотерапевтических осложнений. Клофарабин, аналог нуклеозида, ингибирует рибонуклеотидредуктазу и ДНК-полимеразу, предлагая более сильные противоопухолевые эффекты и меньше побочных эффектов, чем кладрибин и флударабин при лечении нетокового лейкоза. Отчеты о случаях показывают, что пациенты с ЛЧ, не реагирующие на улучшение кладрибина при лечении клофарабина в умеренных дозах (25 мг/м2/день). Ретроспективное исследование 58 пациентов с LCH с использованием клофарабина (25 мг/м2/день) показало 87% выживаемость без прогрессирования через год. В то время как основным побочным эффектом была гематологическая токсичность 3 степени или выше, 98,3% пациентов переносили его и завершили лечение. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения оптимальной дозы, продолжительности, долгосрочной эффективности и осложнений клофарабина у детей с LCH.

Исследования показывают, что детская LCH часто связана с мутациями в генах пути MAPK, с более чем половиной случаев, связанных с мутациями BRAFV600E. Ингибиторы MAPK, такие как Vemurafenib, Dabrafenib и Trametinib, эффективны для рецидивирующего и рефрактерного LCH, но они не устраняют злокачественные клоны, что приводит к реактивации заболевания после прекращения лечения. Некоторые пациенты с дефицитом BRAF-дефицита, дефицитные мутации, сопротивляются Vemurafenib и Dabrafenib, но траметиниб может управлять этим заболеванием в этих случаях. Активация пути MAPK увеличивает экспрессию BCL2L1 в клетках LCH, а рапамицин не может индуцировать апоптоз в клетках BRAFV600E+ LCH, усиливая устойчивость к гибели клеток. Ингибиторы MAPK в сочетании с химиотерапией теоретически более эффективны при индукции апоптоза в клетках LCH и восстановлении иммунной среды для устранения злокачественных клонов. Два клинических исследования подтверждают их безопасность и эффективность в лечении рефрактерного рецидивирующего LCH. В наблюдении из 10 случаев LCH, обработанных нуклеотидными аналогами и ингибиторами MAPK, только 2 пациента рецидивировали после короткой продолжительности лечения. Кроме того, 19 детей с мутацией BRAFV600E LCH получали кладрибин, цитарабин и Vemurafenib, достигая 100% -ного уровня ответа. Почти 80% завершили лечение без рецидива, и не наблюдалось увеличения побочных эффектов.

С 2020 года наш центр лечил почти 40 пациентов с LCH ингибиторами MAPK, в том числе 14 в сочетании с химиотерапией LCH-III. Последующие наблюдения не показывают серьезных токсичных побочных эффектов, соответствующих литературе. Тем не менее, большинство пациентов с высоким риском, особенно те, кто остановил ингибиторы перорального MAPK, имели реактивацию заболевания. Два пациента с высоким риском с вовлечением печени достигли полной регрессии поражения печени кладрибином. Это клиническое исследование направлено на оценку эффективности и безопасности дабрафениба или траметиниба и клофарабина для детей высокого риска/рецидивирующего/рефрактерного LCH у детей.