Étude du monde réel du darafénib ou du trametinib et de la clofarabine pour l'histiocytose cellulaire à haut risque / récurrente / réfractaire de Langerhans chez les enfants

L'histiocytose cellulaire de Langerhans (LCH) est l'histiocytose la plus courante chez les enfants, avec une incidence de 2,6 à 8,9 par million. Il s'agit d'une tumeur myéloïde inflammatoire avec des symptômes variés. Les cas légers résolvent souvent spontanément, tandis que les cas graves peuvent affecter plusieurs organes et mettant la vie en danger. LCH affectant le système de foie, de rate ou d'hématopoïétique a un mauvais pronostic et est un groupe à haut risque. L'étude LCH-III a montré que les enfants à faible risque réagissent bien à la prednisone et à la vinblastine, avec près de 100% de survie, mais la survie des enfants à haut risque est d'environ 80%, avec un taux de réactivation de 30%. Des études longues révèlent qu'environ 50% des patients sont résistants à la pré-prednisone et à la vinblastine, menant à la progression et à la récurrence.

À l'exception de la combinaison de la prednisone et de la vinblastine, la cladribine (introduite en 1998) et les inhibiteurs de MAPK (introduits en 2014), ont abaissé le taux de mortalité du LCH chez les enfants. La cladribine, un analogue nucléoside, est utilisée pour traiter la leucémie myéloïde aiguë récurrente chez les enfants en perturbant la synthèse de l'ADN. Dans le régime LCH-98-S, les enfants à faible risque atteints de LCH ont bien répondu à des doses modérées de cladribine, mais 44% des enfants à haut risque ont toujours été confrontés à la progression de la maladie. Des études ultérieures ont montré que la cladribine à forte dose avec une cytarabine à dose moyenne augmentait la survie dans la LCH réfractaire de 30% à 85%, mais a également augmenté la toxicité de la chimiothérapie, certains cas présentant une toxicité hématologique sévère et la moitié des décès résultant de complications de chimiothérapie. La clofarabine, un analogue nucléosidique, inhibe la ribonucléotide réductase et l'ADN polymérase, offrant des effets anti-tumoraux plus forts et moins d'effets secondaires que la cladribine et la fludarabine dans le traitement de la leucémie réfractaire. Les rapports de cas montrent que les patients LCH ne répondent pas à la cladribine s'améliorent avec le traitement à la clofarabine à des doses modérées (25 mg / m2 / jour). Une étude rétrospective de 58 patients LCH utilisant de la clofarabine (25 mg / m2 / jour) a montré un taux de survie sans progression de 87% après un an. Alors que l'effet secondaire principal était une toxicité hématologique de grade 3 ou plus, 98,3% des patients l'ont toléré et terminé le traitement. D'autres études prospectives sont nécessaires pour déterminer la dose optimale, la durée, l'efficacité à long terme et les complications de la clofarabine chez les enfants atteints de LCH.

La recherche indique que le LCH infantile est souvent lié aux mutations des gènes de la voie MAPK, avec plus de la moitié des cas impliquant des mutations BRAFV600E. Les inhibiteurs de MAPK, comme le vemurafenib, le dabrafenib et le tramèmetinib, sont efficaces pour la LCH en rechute et réfractaire, mais ils n'éliminent pas les clones malins, conduisant à une réactivation de la maladie après l'arrêt du traitement. Certains patients LCH de mutation déficiente en BRAF résistent au vémurafenib et au dabrafenib, mais le trametinib peut gérer la maladie dans ces cas. L'activation de la voie MAPK augmente l'expression de Bcl2L1 dans les cellules LCH, et la rapamycine ne parvient pas à induire l'apoptose dans les cellules BRAFV600E + LCH, améliorant la résistance à la mort cellulaire. Les inhibiteurs de MAPK combinés à la chimiothérapie sont théoriquement plus efficaces pour induire l'apoptose dans les cellules LCH et réinitialiser l'environnement immunitaire pour éliminer les clones malins. Deux études cliniques confirment leur sécurité et leur efficacité dans le traitement de la LCH récurrente réfractaire. Dans un suivi de 10 cas de LCH traités avec des analogues nucléotidiques et des inhibiteurs de MAPK, seulement 2 patients ont rechuté après une courte durée de traitement. De plus, 19 enfants atteints de mutation BRAFV600E LCH ont été traités avec la cladribine, la cytarabine et le vémurafenib, atteignant un taux de réponse à 100%. Près de 80% ont terminé le traitement sans récidive, et aucune augmentation des effets secondaires n'a été observée.

Depuis 2020, notre centre a traité près de 40 patients LCH avec des inhibiteurs MAPK, dont 14 combinés avec une chimiothérapie LCH-III. Les suivis ne montrent aucun effet secondaire toxique grave, s'alignant sur la littérature. Cependant, la plupart des patients à haut risque, en particulier ceux qui ont arrêté les inhibiteurs de MAPK oraux, avaient une réactivation de la maladie. Deux patients à haut risque présentant une atteinte hépatique ont atteint une régression complète des lésions hépatiques avec la cladribine. Cette étude clinique vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité du dabrafenib ou du trametinib et de la clofarabine pour le LCH à haut risque / récurrent / réfractaire chez les enfants.