Realne badanie darafenibu lub trametynibu i klofarabiny dla histiocytozy komórek Langerhansa wysokiego/nawracającego/refraktory

Histiocytoza komórkowa Langerhansa (LCH) jest najczęstszą histiocytozą u dzieci, z częstością 2,6-8,9 na milion. Jest to zapalny guz szpikowy o różnorodnych objawach. Łagodne przypadki często ustępują spontanicznie, podczas gdy ciężkie przypadki mogą wpływać na wiele narządów i zagrażać życiu. LCH wpływające na układ wątroby, śledziony lub system hematopoetyczny ma złe rokowanie i jest grupą wysokiego ryzyka. Badanie LCH-III wykazało, że dzieci niskiego ryzyka dobrze reagują na prednison i winblastynę, z prawie 100% przeżyciem, ale przeżycie dzieci wysokiego ryzyka wynosi około 80%, przy 30% wskaźnik reaktywacji. Badania długoterminowe pokazują, że około 50% pacjentów jest odpornych na prednison i winblastynę, co prowadzi do postępu i resztek.

Z wyjątkiem kombinacji prednisonu i winblastyny, kladrybiny (wprowadzonej w 1998 r.) I inhibitorów MAPK (wprowadzonych w 2014 r.), Obniżały wskaźnik śmiertelności LCH u dzieci. Kladrybina, analog nukleozydowy, jest stosowany w leczeniu nawracającej ostrej białaczki szpikowej u dzieci poprzez zakłócenie syntezy DNA. W schemacie LCH-98-S dzieci z LCH niskiego ryzyka dobrze reagowały na umiarkowane dawki kladrybiny, ale 44% dzieci wysokiego ryzyka nadal stanęło postępy choroby. Późniejsze badania wykazały, że kladrybina w wysokiej dawce z średnią dawką cytarabiny zwiększyła przeżycie w opornej LCH z 30% do 85%, ale także podniosła toksyczność chemioterapii, z niektórymi przypadkami doświadczającymi ciężkiej toksyczności hematologicznej, a połowa zgonów powstały w wyniku powikłań chemioterapii. Klofarabina, analog nukleozydowy, hamuje reduktazę rybonukleotydową i polimerazę DNA, oferując silniejsze działanie przeciwnowotworowe i mniej działań niepożądanych niż kladrybina i fludarabina w leczeniu białaczki opornej. Raporty przypadków pokazują, że pacjenci z LCH nie reagują na kladrybinę, poprawiają się wraz z leczeniem klofarabiny w umiarkowanych dawkach (25 mg/m2/dzień). Badanie retrospektywne z udziałem 58 pacjentów z LCH stosujących klofarabinę (25 mg/m2/dzień) wykazało 87% wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po roku. Podczas gdy głównym efektem ubocznym była toksyczność hematologiczna stopnia 3 lub wyższa, 98,3% pacjentów tolerowało go i zakończyło leczenie. Konieczne są dalsze badania prospektywne w celu określenia optymalnej dawki, czasu trwania, długoterminowej skuteczności i powikłań klofarabiny u dzieci z LCH.

Badania wskazują, że LCH dzieciństwa jest często powiązane z mutacjami w genach szlaku MAPK, z ponad połową przypadków obejmujących mutacje BRAFV600E. Inhibitory MAPK, takie jak wremurafenib, dabrafenib i trametynib, są skuteczne w przypadku nawrotowego i opornego na leczenie, ale nie eliminują klonów złośliwych, co prowadzi do reaktywacji choroby po zatrzymaniu leczenia. Niektórzy pacjenci z mutacją z niedoborem BRAF opierają się wremurafenib i dabrafenib, ale trametynib może w tych przypadkach radzić sobie z chorobą. Aktywacja szlaku MAPK zwiększa ekspresję BCL2L1 w komórkach LCH, a rapamycyna nie indukuje apoptozy w komórkach BRAFV600E+ LCH, zwiększając oporność na śmierć komórek. Inhibitory MAPK w połączeniu z chemioterapią są teoretycznie bardziej skuteczne w indukowaniu apoptozy w komórkach LCH i resetowaniu środowiska odpornościowego w celu wyeliminowania złośliwych klonów. Dwa badania kliniczne potwierdzają ich bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu refrakcyjnego LCH. W okresie obserwacji 10 przypadków LCH leczonych analogami nukleotydowymi i inhibitorami MAPK tylko 2 pacjentów nawróciło się po krótkim czasie trwania leczenia. Dodatkowo 19 dzieci z LCH mutacji Brafv600E leczono kladrybiną, cytarabiną i wremurafenibem, osiągając 100% wskaźnik odpowiedzi. Prawie 80% zakończyło leczenie bez nawrotu i nie zaobserwowano wzrostu działań niepożądanych.

Od 2020 r. Nasz centrum leczył prawie 40 pacjentów z LCH inhibitorami MAPK, w tym 14 w połączeniu z chemioterapią LCH-III. Kolejne działania nie wykazują ciężkich toksycznych skutków ubocznych, zgodnych z literaturą. Jednak większość pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza tych, którzy zatrzymali doustne inhibitory MAPK, miała reaktywację choroby. Dwóch pacjentów wysokiego ryzyka z zajęciem wątroby osiągnęło całkowitą regresję zmiany wątroby z kladrybiną. To badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dabrafenibu lub trametynibu i klofarabiny dla LCH wysokiego ryzyka/nawracającego/opornego na ogniot.