Verklig studie av darafenib eller trametinib och klofarabin för högrisk/återkommande/eldfast Langerhans-cellhistiocytos hos barn

Langerhans-cellhistiocytos (LCH) är den vanligaste histiocytos hos barn, med en förekomst av 2,6-8,9 per miljon. Det är en inflammatorisk myeloid tumör med olika symtom. Milda fall löser ofta spontant, medan svåra fall kan påverka flera organ och vara livshotande. LCH som påverkar levern, mjälten eller hematopoietiskt system har en dålig prognos och är högriskgrupp. LCH-III-studien visade att barn med låg risk svarar bra på prednison och vinblastin, med nästan 100% överlevnad, men högrisk barns överlevnad är cirka 80%, med en 30% reaktiveringshastighet. Långa studier avslöjar att cirka 50% av patienterna är resistenta mot prednison och vinblastin, ledande till progression och återfall.

Förutom kombination av prednison och vinblastin, kladribin (introducerad 1998) och MAPK -hämmare (introducerades 2014), har sänkt dödlighetsgraden för LCH hos barn. Cladribine, en nukleosidanalog, används för att behandla återkommande akut myeloid leukemi hos barn genom att störa DNA -syntes. I LCH-98-S-regimen svarade barn med låg risk med LCH bra på måttliga doser av kladribin, men 44% av barnen med hög risk mötte fortfarande sjukdomsprogression. Senare studier visade att högdoskladribin med medeldos cytarabin ökade överlevnaden i eldfast LCH från 30% till 85%, men också höjde kemoterapi toxicitet, med vissa fall som upplever allvarlig hematologisk toxicitet och hälften av dödsfallen till följd av kemoterapikomplikationer. Clofarabin, en nukleosidanalog, hämmar ribonukleotidreduktas och DNA-polymeras, vilket erbjuder starkare antitumöreffekter och färre biverkningar än kladribin och fludarabin vid behandling av eldfast leukemi. Fallrapporter visar att LCH -patienter som inte svarar på kladribin förbättras med klofarabinbehandling vid måttliga doser (25 mg/m2/dag). En retrospektiv studie av 58 LCH-patienter som använde klofarabin (25 mg/m2/dag) visade en 87% progressionsfri överlevnad efter ett år. Medan den huvudsakliga biverkningen var grad 3 eller högre hematologisk toxicitet, tolererade 98,3% av patienterna den och slutförde behandlingen. Ytterligare prospektiva studier behövs för att bestämma den optimala dosen, varaktigheten, långsiktig effektivitet och komplikationer av klofarabin hos barn med LCH.

Forskning indikerar att barndoms -LCH ofta är kopplad till mutationer i MAPK -väggener, med över hälften av fallen som involverar BRAFV600E -mutationer. MAPK -hämmare, som vemurafenib, dabrafenib och trametinib, är effektiva för återfall och eldfast LCH, men de eliminerar inte maligna kloner, vilket leder till sjukdomsreaktivering efter stoppning av behandlingen. Vissa BRAF-bristande mutation-LCH-patienter motstår vemurafenib och dabrafenib, men trametinib kan hantera sjukdomen i dessa fall. Aktivering av MAPK -vägen ökar BCL2L1 -uttrycket i LCH -celler, och rapamycin misslyckas med att inducera apoptos i BRAFV600E+ LCH -celler, vilket ökar resistensen mot celldöd. MAPK -hämmare i kombination med kemoterapi är teoretiskt mer effektiva för att inducera apoptos i LCH -celler och återställa immunmiljön för att eliminera maligna kloner. Två kliniska studier bekräftar deras säkerhet och effektivitet vid behandling av eldfast återkommande LCH. I en uppföljning av 10 LCH-fall behandlade med nukleotidanaloger och MAPK-hämmare återfallde endast 2 patienter efter en kort behandlingsvaraktighet. Dessutom behandlades 19 barn med BRAFV600E -mutation LCH med cladribine, cytarabin och vemurafenib, vilket uppnådde en 100% svarsfrekvens. Nästan 80% slutförde behandling utan återfall, och ingen ökning av biverkningar observerades.

Sedan 2020 behandlade vårt centrum nästan 40 LCH-patienter med MAPK-hämmare, inklusive 14 i kombination med LCH-III-kemoterapi. Uppföljningar visar inga allvarliga giftiga biverkningar, anpassar sig till litteraturen. De flesta högriskpatienter, särskilt de som stoppade orala MAPK-hämmare, hade emellertid sjukdomsreaktivering. Två högriskpatienter med leverinvolvering uppnådde fullständig leverskada regression med kladribin. Denna kliniska studie syftar till att bedöma effektiviteten och säkerheten för dabrafenib eller trametinib och klofarabin för högrisk/återkommande/eldfast LCH hos barn.