Studie fra den virkelige verden av darafenib eller trametinib og clofarabin for høyrisiko/tilbakevendende/ildfast Langerhans cellehistiocytose hos barn

Langerhans cellehistiocytose (LCH) er den vanligste histiocytosen hos barn, med en forekomst på 2,6-8,9 per million. Det er en inflammatorisk myeloid tumor med varierte symptomer. Milde tilfeller løser seg ofte spontant, mens alvorlige tilfeller kan påvirke flere organer og være livstruende. LCH som påvirker lever-, milten eller hematopoietisk system har en dårlig prognose og er høyrisikogruppe. LCH-III-studien viste at barn med lav risiko reagerer godt på prednison og vinblastin, med nesten 100% overlevelse, men høyrisiko barns overlevelse er omtrent 80%, med en 30% reaktiveringshastighet. Langsiktig studier avslører at omtrent 50% av pasientene er resistente mot prednison og vinblastin, noe som fører til progresjon og resistent.

Bortsett fra kombinasjon av prednison og vinblastin, kladribin (introdusert i 1998) og MAPK -hemmere (introdusert i 2014), har senket dødeligheten av LCH hos barn. Kladribin, en nukleosidanalog, brukes til behandling av tilbakevendende akutt myeloid leukemi hos barn ved å forstyrre DNA -syntese. I LCH-98-S-regimet reagerte barn med lav risiko med LCH godt på moderate doser kladribin, men 44% av høyrisiko-barn møtte fortsatt sykdomsprogresjon. Senere studier viste at høydose-kladribin med middels dose cytarabin økt overlevelse i ildfast LCH fra 30% til 85%, men også økte cellegift toksisitet, med noen tilfeller som opplevde alvorlig hematologisk toksisitet og halvparten av dødsfallene som følge av cellegiftkomplikasjoner. Clofarabin, en nukleosidanalog, hemmer ribonukleotidreduktase og DNA-polymerase, og tilbyr sterkere antitumoreffekter og færre bivirkninger enn kladribin og fludarabin i behandling av ildfast leukemi. Saksrapporter viser at LCH -pasienter som ikke svarer på kladribin forbedres med clofarabin -behandling i moderate doser (25 mg/m2/dag). En retrospektiv studie av 58 LCH-pasienter som bruker clofarabin (25 mg/m2/dag) viste en 87% progresjonsfri overlevelsesrate etter ett år. Mens hovedbivirkningen var grad 3 eller høyere hematologisk toksisitet, tolererte 98,3% av pasientene den og fullførte behandlingen. Ytterligere prospektive studier er nødvendige for å bestemme den optimale dosen, varigheten, langsiktig effekt og komplikasjoner av clofarabin hos barn med LCH.

Forskning indikerer at LCH barndom ofte er knyttet til mutasjoner i MAPK -traségener, med over halvparten av tilfellene som involverer BRAFV600E -mutasjoner. MAPK -hemmere, som Vemurafenib, dabrafenib og trametinib, er effektive for tilbakefall og ildfast LCH, men de eliminerer ikke ondartede kloner, noe som fører til sykdomsreaktivering etter å ha stoppet behandlingen. Noen BRAF-mangelfulle mutasjoner LCH-pasienter motstår vemurafenib og dabrafenib, men trametinib kan håndtere sykdommen i disse tilfellene. Aktivering av MAPK -banen øker BCL2L1 -ekspresjonen i LCH -celler, og rapamycin klarer ikke å indusere apoptose i BRAFV600E+ LCH -celler, noe som forbedrer motstand mot celledød. MAPK -hemmere kombinert med cellegift er teoretisk mer effektive til å indusere apoptose i LCH -celler og tilbakestille immunmiljøet for å eliminere ondartede kloner. To kliniske studier bekrefter deres sikkerhet og effekt ved behandling av ildfast tilbakevendende LCH. I en oppfølging av 10 LCH-tilfeller behandlet med nukleotidanaloger og MAPK-hemmere, var det bare 2 pasienter som ble tilbakefall etter en kort behandlingsvarighet. I tillegg ble 19 barn med BRAFV600E -mutasjon LCH behandlet med kladribin, cytarabin og vemurafenib, og oppnådde en 100% svarprosent. Nesten 80% fullførte behandlingen uten tilbakefall, og ingen økning i bivirkninger ble observert.

Siden 2020 behandlet vårt senter nesten 40 LCH-pasienter med MAPK-hemmere, inkludert 14 kombinert med LCH-III-cellegift. Oppfølging viser ingen alvorlige giftige bivirkninger, i samsvar med litteratur. Imidlertid hadde de fleste høyrisikopasienter, spesielt de som stoppet orale MAPK-hemmere, sykdomsreaktivering. To høyrisikopasienter med leverinvolvering oppnådde fullstendig leverlesjonsregresjon med kladribin. Denne kliniske studien tar sikte på å vurdere effektiviteten og sikkerheten til dabrafenib eller trametinib og clofarabin for høyrisiko/tilbakevendende/ildfast LCH hos barn.